生产2-羟基-4-甲基硫代丁酸的方法[发明专利]

[12]发明专利申请公开说明书

[21]申请号01805169.3

[51]Int.CI7

C07C 319/20C07C 323/52

[43]公开日2003年3月5日

[22]申请日2001.01.22[21]申请号01805169.3[30]优先权

[32]2000.02.18 [33]JP [31]40768/2000[86]国际申请PCT/JP01/00401 2001.01.22[87]国际公布WO01/60791 JA 2001.08.23[85]进入国家阶段日期

2002.08.16

[11]公开号CN 1400967A

[74]专利代理机构中国专利代理()有限公司

代理人赵苏林 郭广迅

[71]申请人住友化学工业株式会社

地址日本大阪府[72]发明人几留健二 盐崎哲也

权利要求书 1 页 说明书 8 页

[]发明名称

生产2－羟基－4－甲基硫代丁酸的方法

[57]摘要

一种生产2－羟基－4－甲基硫代丁酸的方法，该方法包括使2－羟基－4－甲基硫代丁腈和/或2－羟基－4－甲基硫代丁酰胺在硫酸存在下水解，从而获得一种含2－羟基－4－甲基硫代丁酸的反应流体，该反应流体与碱金属化合物混合形成由包含2－羟基－4－甲基硫代丁酸的油层与水层组成的混合流体，最后从混合流体中回收油层。该方法提供2－羟基－4－甲基硫代丁酸的高效制备，不使用有机溶剂，操作性良好。

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权 利 要 求 书

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1.一种生产2-羟基-4-甲基硫代丁酸的方法，该方法包括下列步骤：

(A)使选自2-羟基-4-甲基硫代丁腈和2-羟基-4-甲基硫代丁酰胺中的至少一种在硫酸存在下进行水解，获得一种包含2-羟基-4-甲基硫代丁酸的反应混合物；

(B)使在步骤(A)中获得的反应混合物与碱性碱金属化合物混合从而获得一种包括含2-羟基-4-甲基硫代丁酸的油层和水层的混合物；以及

(C)从步骤(B)中获得的混合物中分离出含2-羟基-4-甲基硫代丁酸的油层。

2.权利要求1的生产方法，还包括下列步骤：

(D)使油层进行浓缩以从其中除去水而获得浓缩液；以及 (E)从浓缩液中除去不溶物。

3.权利要求2的生产方法，还包括下列步骤：

(F)使在步骤(E)中获得的不溶物全部或一部分加入到步骤(A)～(D)任何一步中。

4.权利要求1～3中任何一项的生产方法，其中步骤(B)中使用的碱性碱金属化合物是选自氢氧化钠、碳酸钠和碳酸氢钠当中的至少一种。

5.权利要求1～3中任何一项的生产方法，其中步骤(B)中使用的碱性碱金属化合物的用量，按碱金属计，基于1mol包含在步骤(A)中获得的反应混合物中的硫酸氢铵为0.5mol～1.2mol。

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说 明 书

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生产2-羟基-4-甲基硫代丁酸的方法

技术领域

本发明涉及一种生产可用作饲料添加剂等的2-羟基-4-甲基硫代丁酸(thiobutanoic acid)的方法。具体地说，本发明涉及一种生产2-羟基-4-甲基硫代丁酸的方法，该方法包括使2-羟基-4-甲基硫代丁腈(butanenitrile)和/或2-羟基-4-甲基硫代丁酰胺在硫酸存在下水解的步骤。

发明背景

已知，2-羟基-4-甲基硫代丁酸可通过使2-羟基-4-甲基硫代丁腈或2-羟基-4-甲基硫代丁酰胺在硫酸之类的酸存在下水解生成。 又知，采用有机溶剂的萃取方法通常作为从2-羟基-4-甲基硫代丁腈或2-羟基-4-甲基硫代丁酰胺以硫酸水解获得的反应混合物中分离2-羟基-4-甲基硫代丁酸的方法(例如公开在日本审查的专利公开号5-1787(1993)中)。然而，该方法存在由于使用有机溶剂致使产品成本增加和容积效率降低的问题，以及为回收及提纯有机溶剂和从生产的产品和废水中除去有机溶剂都需要设备和操作等问题。

针对上述方法，已有人提出一种不使用有机溶剂的方法，其中反应混合物以氨中和，所形成的混合物分成油层和水层(参见，美国专利4,912,257)。然而，该方法的问题在于油层与水层之间可分离性很差，大量2-羟基-4-甲基硫代丁酸层依然留在水层中，从而导致从反应混合物中萃取2-羟基-4-甲基硫代丁酸的萃取效率很差。 发明概述

本发明的目的是提供一种生产2-羟基-4-甲基硫代丁酸的方法，其可操作性和效率极佳，且不使用有机溶剂，从而解决了上述种种问题。 本发明人开展了专门研究，结果发现上述目的可通过2-羟基-4-甲基硫代丁腈在硫酸存在下进行水解，生成的反应混合物以某种方式后处理来实现，最终达到上述目的并完成本发明。

就是说，本发明提供一种生产2-羟基-4-甲基硫代丁酸的方法，该方法包括下列步骤：

(A)使选自2-羟基-4-甲基硫代丁腈和2-羟基-4-甲基硫代丁酰胺中

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的至少一种在硫酸存在下进行水解，获得一种包含2-羟基-4-甲基硫代丁酸的反应混合物；

(B)使在步骤(A)中获得的反应混合物与碱性碱金属化合物混合从而获得一种包括含2-羟基-4-甲基硫代丁酸的油层和水层的混合物；以及

(C)从步骤(B)中获得的混合物中分离出含2-羟基-4-甲基硫代丁酸的油层。 发明详述

本发明生产2-羟基-4-甲基硫代丁酸的方法包括步骤(A)，其中选自2-羟基-4-甲基硫代丁腈和2-羟基-4-甲基硫代丁酰胺当中的至少一种在硫酸存在下进行水解，结果获得一种包含2-羟基-4-甲基硫代丁酸的反应混合物。这里所使用的原料是2-羟基-4-甲基硫代丁腈、2-羟基-4-甲基硫代丁酰胺或其混合物。鉴于在上述水解反应中生成了诸如硫酸铵和硫酸氢铵之类的铵盐，故反应混合物中还包含这些铵盐。生成的硫酸铵与硫酸氢铵的比例随硫酸的用量、反应比(reaction ratio)等因素而变化。

2-羟基-4-甲基硫代丁腈，可例如通过使丙烯醛与甲硫醇反应获得3-甲基硫代丙醛，后者随后与氢氰酸反应而获得。2-羟基-4-甲基硫代丁酰胺例如可通过2-羟基-4-甲基硫代丁腈的水合来获得。 在采用2-羟基-4-甲基硫代丁腈作为原料的情况下，水解为2-羟基-4-甲基硫代丁酸的反应包括使2-羟基-4-甲基硫代丁腈生成2-羟基-4-甲基硫代丁酰胺的水合反应，以及使2-羟基-4-甲基硫代丁酰胺生成2-羟基-4-甲基硫代丁酸的水解反应。这些反应可由一个操作在单一步骤中完成，然而鉴于二种反应的最佳条件彼此有别，故这两个反应优选分两步进行，即，第一步主要是2-羟基-4-甲基硫代丁腈到2-羟基-4-甲基硫代丁酰胺的水合反应，以及第二步反应主要是2-羟甲基-4-甲基硫代丁酰胺到2-羟基-4-甲基硫代丁酸的水解反应。

第一步反应可这样实施：使2-羟基4-甲基硫代丁腈、硫酸和水在40℃～70℃的温度反应1h～3h。这里，硫酸的用量可介于0.5mol～1mol，优选0.6mol～0.8mol，基于1mol2-羟基-4-甲基硫代丁腈计。这里水的用量可介于20重量份～70重量份，优选25重量份～50重量份，基于100重量份2-羟基-4-甲基硫代丁腈计。在使2-羟基-4-甲

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基硫代丁腈、硫酸和水混合中，水可这样加入，即使水与2-羟基-4-甲基硫代丁腈或硫酸先行混合，也就是，水被包含在所形成的用的2-羟基-4-甲基硫代丁腈水溶液或所要使用的硫酸水溶液中。在这种情况下，该硫酸水溶液可加入到2-羟基-4-甲基硫代丁腈水溶液中；该2-羟基-4-甲基硫代丁腈水溶液可加入到硫酸水溶液中；或者它们二者可同时倒入到容器中。优选的是，2-羟基-4-甲基硫代丁腈水溶液加入到硫酸水溶液中。

第二步反应可这样实施：使在第一步反应中获得的反应混合物与水混合，并使它们在90℃～130℃的温度下彼此反应2h～6h。混合中水的用量可为100重量份～200重量份，基于100重量份在第一步反应中使用的硫酸计。在其混合中，水可加入到第一步反应混合物中，第一步反应混合物可加入到水中，或者它们二者同时倒入到容器中。 另一方面，在使用2-羟基-4-甲基硫代丁酰胺作为原料的情况下，2-羟基-4-甲基硫代丁酰胺可与硫酸和水进行混合，使它们在与上面提到的第二步反应相同的条件下进行反应从而获得2-羟基-4-甲基硫代丁酸。这里，硫酸的用量可介于0.5mol～1mol，优选0.6mol～0.8mol，基于1mol2-羟基-4-甲基硫代丁酰胺计。水的用量可介于40重量份～180重量份，优选50重量份～140重量份，基于100重量份2-羟基-4-甲基硫代丁酰胺计。

在本发明的步骤(B)中，使步骤(A)中获得的反应混合物与碱性碱金属化合物进行混合，结果获得一种包括含2-羟基-4-甲基硫代丁酸的油层和水层的混合物。在混合中，碱性碱金属化合物可加入到反应混合物中；反应混合物可加入到碱性碱金属化合物中；或者它们二者可同时倒入到容器中。一般而言，该混合是通过将碱性碱金属化合物加入到反应混合物中来实施的。

在步骤(B)中混合时的温度可介于15℃～80℃，优选30℃～70℃。混合要求的时间长短可介于0.1h～3h，优选0.1h～2h。混合期间，由于硫酸氢铵与碱性碱金属化合物中和会产生中和热，而在采用碳酸氢盐或碳酸盐作为碱性碱金属化合物的情况下还将产生二氧化碳。因此，必要的话可在步骤(B)中实施撤热或排气等措施。

在步骤(B)中使用的碱性碱金属化合物的例子包括：钠盐，例如氢氧化钠、碳酸氢钠和碳酸钠；钾盐，例如氢氧化钾、碳酸氢钾和碳酸

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钾；锂盐，例如氢氧化锂、碳酸氢锂和碳酸锂；以及诸如此类。需要的话，可使用两种或更多种碱性碱金属化合物。在上述盐当中，优选使用诸如氢氧化钠、碳酸氢钠和碳酸钠之类的钠盐。碱性碱金属化合物可以固态形式或者以其水溶液形式使用。

从油/水可分离性和减少产物中硫酸根离子的角度考虑，碱性碱金属化合物的用量按碱金属计基于1mol包含在所用反应混合物中的硫酸氢铵，为介于0.5mol或更高，优选0.6mol或更高，；而从减少产物的运动粘度考虑以碱金属计可介于1.2mol或更低，优选0.8mol或更低。

包含在步骤(A)中获得的反应混合物中的硫酸氢铵数量可采用分析方法确定。替代地，在步骤(A)中硫酸用量大于0.5mol但小于1mol基于1mol2-羟基-4-甲基硫代丁腈与2-羟基-4-甲基硫代丁酰胺这两种用于反应步骤(A)中的组分之和计，的情况下，以及在认为基本上全部2-羟基-4-甲基硫代丁腈和2-羟基-4-甲基硫代丁酰胺已在反应中消耗的情况下，包含在步骤(A)中获得的反应混合物中的硫酸氢铵数量可采用下式计算：

包含在步骤(A)中获得的反应混合物中的硫酸氢铵数量(mol)＝2x步骤(A)中使用的硫酸量(mol)-[步骤(A)反应中使用的2-羟基-4-甲基硫代丁腈量(mol)+步骤(A)反应中使用的2-羟基-4-甲基硫代丁酰胺量(mol)]

另一方面，碱性碱金属化合物的用量可通过步骤(B)中获得的混合物的氢离子浓度(pH)加以控制。例如，当使用0.6mol～0.8mol氢氧化钠每1mol硫酸氢铵时，形成的混合物的pH在25℃时将介于约1.4～约1.9；以及在60℃时为约1.9～约2.2。

在本发明的步骤(C)中，含2-羟基-4-甲基硫代丁酸的油层通过某种维持混合物静置或者对其进行离心等的操作使混合物分成油层和水层，从而从步骤(B)中获得的混合物中分离出来。无机盐可能在水层中沉淀出来，具体视水层中包含的无机盐量以及分离时的温度而定。在此种情况下，油/水分离可直接进行；油/水分离可在通过加热溶解了无机盐沉淀之后进行；或者油/水分离可在通过过滤或滗析除掉无机盐沉淀之后进行。油/水分离时的温度可介于30℃～80℃的范围。 步骤(C)中获得的油层可包含40wt％～60wt％2-羟基-4-甲基硫代

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丁酸、20wt％～30wt％水和10wt％～30wt％无机盐，不过各个含量具体视步骤(A)～(C)的条件而变化。为从油层获得产物，虽然依所需产物的形式和质量而有所不同，但优选的是，在要求较高浓度2-羟基-4-甲基硫代丁酸和降低产物中无机盐含量的情况下，先实施通过浓缩油层而除水的步骤(D)，随后实施步骤(E)从获得的浓缩液中除掉在浓缩时沉淀出来的无机盐之类不溶物。

关于浓缩时的条件，温度可介于30℃～90℃，优选50℃～80℃，压力可介于1kPa～20kPa，优选2kPa～15kPa。从降低(下面提到的)不溶物去除后可获得的产物中硫酸根离子浓度以及降低产物运动粘度的角度考虑，浓缩液的液相中的水含量优选为5wt％或更低，更优选2wt％或更低，最优选1wt％或更低。

不溶物从如此获得的浓缩液(淤浆)中的去除可采用过滤或滗析来实施。在采用过滤的情况下，优选的是，从改善过滤效率考虑，过滤在加热后进行。过滤温度可介于50℃～80℃。在采用滗析的情况下，优选的是，通过维持静置或离心处理使不溶物充分沉降之后再进行滗析。

经如上所述过滤获得的滤液或滗析获得的上层清液，需要的话可就其中各组分的浓度进行调节或者进行其他处理，从而获得一种可用作饲料添加剂等的2-羟基-4-甲基硫代丁酸产物。产物的质量受上面描述的每一步骤中条件的影响。例如，当步骤(B)中碱性碱金属化合物的用量，按碱金属计，介于0.6mol～0.8mol每1mol反应混合物中的硫酸氢铵，并且步骤(D)中获得的浓缩液的液相水含量是2wt％或更低时，就可能获得一种硫酸根离子浓度是1％或更低且其运动粘度是100mm/s或更低的产物。

鉴于通过过滤或滗析除掉的上述不溶物通常可能携带2-羟基-4-甲基硫代丁酸，包括附着在其表面或包含在其内部的，为收集这部分产物，优选将一部分或全部不溶物加入到上述步骤(A)～(D)中的任何一步中进行循环。在此种情况下，这些不溶物可以水洗涤以便洗脱2-羟基-4-甲基硫代丁酸并将这里获得的水溶液循环。

为处置本发明生产方法中产生的诸如水层和无机盐之类副产物(废物)，例如处置硫酸铵和硫酸氢铵，向它们之中加入过量氢氧化钠并除去产生的氨气，借此便可以对环境造成较小负担的硫酸钠形式来处

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置。

如上所述，按照本发明，2-羟基-4-甲基硫代丁酸可由2-羟基-4-甲基硫代丁腈和/或2-羟基-4-甲基硫代丁酰胺以硫酸水解的反应混合物中获得，其中可操作性和效率均极佳，且不使用有机溶剂。 实施例

本发明将通过下面的实施例加以说明，然而它们不应构成对本发明范围的。

实施例1和对比例1和2

向40.1g(0.35mol)85.6wt％硫酸水溶液中，在50℃和搅拌下、30min内滴加82.7g(0.50mol)79.2wt％2-羟基-4-甲基硫代丁腈水溶液，获得的混合物在50℃下维持2h。向该混合物中加入57.2g水，然后，混合物在110℃搅拌4h。形成的反应混合物的分析结果表明，2-羟基4-甲基硫代丁酸的收率为95％～96％。

实施例1：向与上述相同方式获得的反应混合物中加入8.0g(0.20mol)粒状氢氧化钠之后，所得的反应混合物经搅拌分成油层和水层。 对比例1：按如下方式进行萃取：向与上述相同方式获得的反应混合物中加入200g甲基异丁基酮，所得的反应混合物分成油层和水层。 对比例2：向与上述相同方式获得的反应混合物中加入13.6g(0.20mol)25％铵盐(ammonium)水溶液，所得的反应混合物搅拌，并分成油层和水层(淤浆层)。

以上每一种操作中获得的每一水层通过液相色谱法进行分析并确定水层中2-羟基-4-甲基硫代丁酸的残余量。结果载于表1中。 表1

水层重量(g)

实施例1对比例1对比例2

72.0104.687.0

2-羟基-4-甲基硫代丁酸浓度(％)1.262.086.60

收率(％)1.212.907.65

实施例2-1～实施例2～15

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按照与实施例1相同的方式进行反应，向每种获得的反应混合物(180g)中，分别加入特定数量(如表2所示)48wt％氢氧化钠水溶液，形成的混合物充分搅拌。获得的混合物在25℃的pH值载于表2。每种混合物在60℃分成油层和水层。每种油层通过在蒸发器中蒸发至油层液相水含量(按卡尔费歇尔法测定)达到如表2所示数值而浓缩。如此获得的每一种浓缩液(淤浆)在70℃进行过滤。向如此获得的每一滤液中加入水，使得2-羟基-4-甲基硫代丁酸的含量达到.0wt％(按电位滴定测定)，从而获得每一种产物。

每种产物按离子色谱法测定的硫酸根离子浓度和25℃时的运动粘度载于表2。 表2

实施例

48％NaOH的加入量(g)

2-12-22-32-42-52-62-72-82-92-102-112-122-132-142-15

16.716.716.716.716.716.216.216.214.514.514.512.712.710.910.92

(mol)0.2000.2000.2000.2000.2000.1940.1940.1940.1740.1740.1740.1520.1520.1310.131

(25℃)2.312.312.312.312.312.052.052.051.851.851.851.621.621.441.44

(％)3.442.762.201.580.752.932.090.742.1.361.102.271.271.440.63

pH

水含量

硫酸根浓度(％)0.660.570.480.430.400.820.720.531.000.0.681.571.231.200.99

(cSt*)125.3134.2116.6119.8112.1112.3107.395.9104.494.579.3120.592.1-95.7运动粘度

*1cSt＝1mm/s 实施例3

重复以下操作(i)～(iv)共7次。9

(i)向80.5g(0.7mol)85.2wt％硫酸水溶液中，在50℃搅拌下30min内滴加165.0g(1.0mol)79.2wt％2-羟基-4-甲基硫代丁腈水溶液，获得

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的混合物在50℃下维持2h。向该混合物中加入120g水，然后所得的混合物在110℃搅拌4h。

(ii)向操作(i)中获得的反应混合物中加入过滤操作(v)中获得的残余物(然而在第一个操作(ii)中不实施此种加入)。在搅拌下，向形成的混合物中加入数量如表3所示的48wt％氢氧化钠水溶液。

(iii)在操作(ii)中获得的混合物在70℃分成油层和水层。 (iv)在操作(iii)中获得的油层通过在蒸发器中蒸发至液相中的水含量达到表3所示数值而实现浓缩。

(v)在操作(iv)中获得的浓缩液(淤浆)采用玻璃过滤器在70℃下进行过滤。

(vi)向在操作(v)中获得的滤液中加入水，使得2-羟基-4-甲基硫代丁酸的含量是.0wt％(按电位滴定测定)，从而获得产物。 不同次操作中获得的每种产物按离子色谱法测定的硫酸根离子浓度和25℃时的运动粘度(用Cannon-Fenske粘度计测定)，载于表3。 表3

48％NaOH的加入量(g)

第1次第2次第3次第4次第5次第6次第7次

25.025.024.020.220.020.020.02

(mol)0.3000.3000.2880.2420.2400.2400.240

(％)0.680.740.780.860.620.750.40水含量

硫酸根浓度(％)0.800.900.671.010.990.980.91

(cSt*)84.690.486.393.091.688.186.0

(％)73.194.788.197.1.7103.795.7

运动粘度

收率

*1cSt＝1mm/s 实施例3中第一次操作获得的收率之所以低，是因为其滤渣中包含的2-羟基-4-甲基硫代丁酸数量对应于20％或更高的收率。第二次和以后的操作中收率不稳定归咎于滤渣中包含的2-羟基-4-甲基硫代丁酸数量不稳定，并且被带入到各自下一次不同操作的反应中。第二次到第七次操作的平均收率是95％。10