多发性骨髓瘤靶向信号通路治疗的研究进展

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多发性骨髓瘤靶向信号通路治疗的研究进展

赵含笑，于天启△

广州中医药大学附属骨伤科医院肿瘤血液科（广东广州510378）

【摘要】多发性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）是一种目前尚无法治愈的克隆性浆细胞异常增殖的恶性MM的治疗方案不断改进和完善。本文通过对近3年国内外关于MM信号通路疾病。随着新药的不断问世，

治疗研究的整理归纳，能够更好地了解MM的病理变化，探索新的治疗方案。

【关键词】多发性骨髓瘤；靶向信号通路治疗；研究进展

MM）是一种克多发性骨髓瘤（multiplemyeloma，

隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，是血液系统第2位的恶性肿瘤，多发于老年人，目前仍无法治愈。随着蛋免疫调节剂（如来那度白酶体抑制剂（如硼替佐米）、

MM中位生存期超过50%。然而胺）的出现以及应用，

在现有的治疗方法下，大多数患者最终还是不可避免FDA批准第2代蛋白进展为复发难治性MM。因此，

酶体抑制剂（卡非佐米、艾沙佐米），第2代免疫调节单克隆抗体如埃洛妥珠单抗、达雷木剂（泊马度胺），

单抗应用于复发难治性MM的治疗中的治疗方案。

［1］

抑制MM细胞增殖制，

［6］

。CGK012通过抑制β－cate-

nin的磷酸化，导致蛋白酶体分解，降低细胞内β－catenin水平，抑制下游细胞周期蛋白D1（cyclinD1）、

［7］

癌基因c－myc、轴抑制蛋白（axin－2）等的表达。

Smenospongidine通过激活生长阻滞和DNA损伤诱导

［8］

CHOP），蛋白153（GADD153，促进β－catenin降解；

17－AAG可能通过抑制热休克蛋白（HSP90），下调

［9］

Wnt/β－catenin通路，使MM细胞阻滞在G1期。白

PIC）不仅抑制β－catenin以及皮杉醇（piceatannol，

Wnt下游多个靶基因的表达，还抑制PI3K/Akt－NF－κB通路以及IL－6/STAT3通路，mTOＲ、使肿瘤细胞阻滞在S期，并增加MM细胞对化疗药物的敏感性，降低肿瘤的侵袭和转移能力1．2

NF－κB通路

［10］

。通过对信号

通路的研究，能够更好地了解MM的病理变化，探索新

1

1．1

针对信号通路的治疗

经典Wnt通路

Wnt通路细胞的增殖和分

。

NF－κB家族由N端都含有Ｒel

化，β－catenin是Wnt通路重要的信号分子。经典Wnt/β－catenin通路与MM细胞的生长发育迁移有关，在MM细胞中经典通路被异常激活。MM细胞的自噬和凋亡都受β－catenin沉默的诱导

［2］

ＲHD）5个转录因同源结构域（Ｒelhomologydomain，

ＲelB、c－Ｒel、p50、p52构成。前体蛋白子：ＲelA/p65、

p105和p100经过C端的蛋白水解分别合成p50和p52。ＲelA/p65、ＲelB、c－Ｒel含有p50（NF－κB1）、p52（NF－κB2）不具有的转录调节域。而p50和p52在和含有转录调节域的三个转录因子之一结合成二聚体后具有激活转录的功能。静息状态细胞中的NF－κB蛋白家族在抑制剂IκB的作用下游离于胞浆中。IKK（IκBkinase，IκB激酶）由两个催化在经典途径中，

亚单位IKK－α和IKK－β和一个调解亚单位IKK－γ（也称NEMO）组成。在外界因子刺激下，IκB磷酸化释放p50和p65，使p50和p65二促使蛋白酶体降解，

聚体转移入细胞核，启动下游靶基因的转录。在非经NIK（NF－κB－inducingkinase，NF－κB诱典通路中，

导激酶）是至关重要的因子。IKK复合物由IKK－α的同型二聚体构成，这与经典途径的IκB磷酸化和降解不同。同型二聚体IKK－α将前体蛋白p100剪切p52与ＲelB复合物迁移至核内激为活化形式的p52，活下游靶基因的转录

［11］

。因此，针

对β－catenin抑制剂可能是研究新的热点。

β－catenin与转导β样蛋白1（TBL1）及其相关蛋白（TBLＲ1）通过间接改变核受体辅助因子SMＲT－N－CoＲ复合体促进β－catenin募集，而BC2059可以促进β－catenin的分破坏TBL1－TBLＲ1的连接，解

［3］

。重组人程序性细胞死亡分子5（therecombined

humanprogrammedcelldeath5，rhPDCD5）单独应用并不能明显抑制MM细胞的增殖，但是联合应用地塞米松可以明显抑制MM细胞增殖，其机制可能与下调β－catenin的表达、抑制下游靶基因的激活有关

［4］

。

MM细胞中酪氨酸激酶1α（CK1α）的分解失活可下调癌基因Mdm2，上调抑癌基因p53和p21，抑制β－cate-nin和AKT的表达。CK1α的失活还可以增加硼替佐米和来那度胺的细胞毒性作用

［5］

。铁螯合剂地拉罗司。

有抑制MM细胞生长作用，可能通过抑制富含脯氨酸的酪氨酸激酶2（Pyk2），使Wnt/β－catenin通路受抑

针对经典通路：BBMD9（4－chlorbenzoylber-bamine）下调IKK－α和IKK－β，抑制IκB磷酸化，下

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调p65的转录并抑制cyclinD1和survivin表达，并将MM细胞阻滞在G1/S期；BBMD9还可以增强地塞米松、阿霉素、三氧化二砷等化疗药物的抗肿瘤作用，且对正常造血细胞没有明显毒性

［12］

。苦参碱能明显抑

制MM细胞中p－NF－κBp65B、

p－IκBα蛋白的表达，还能上调凋亡关键蛋白Caspase3的作用靶点Lamin－B，并且在浓度达到2mg/mL时苦参碱在MM

细胞中与蛋白酶体抑制剂MG132疗效相当［13］

。腺花

素（aden）能够显著下调p－IκBα和p－p65，抑制促进细胞增殖的蛋白c－Myc、

cyclinD1的表达；虽然腺花素在诱导MM细胞凋亡的效应并不显著，但可以在抑制MM细胞增殖同时一定程度上杀伤MM细胞

［14］

。在非经典通路中，芒果苷（mangiferin）能够特异性抑制NF－κB通路，激活凋亡蛋白caspase－3，抑制NIK的磷酸化，下调X连锁凋亡抑制蛋白（XIAP）、sur-vivin和B淋巴细胞瘤－2基因（Bcl－xl）蛋白表达［15］。MM细胞中，穿心莲内酯激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（cysteinylaspartatespecificproteinase）caspase9/3，促进细胞凋亡，可能与Toll样受体4（TLＲ4）/NFκB通路有关［16］

。

1．3

JAK2－STAT3通路

JAK2－STAT3信号通路的

激活是MM的危险因素。JAK家族有4个成员：JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2；STAT家族有7个成员：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b、STAT6，其中STAT3与肿瘤密切相关。JAK2－STAT3通路关键细胞因子IL－6在MM细胞中高表达，

上调抗凋亡基因Bcl－Xl和Mcl1，促进MM细胞增殖和对地塞米松的耐药。

BG45（Histonedeacetylaseinhibitor，HDAC1，组蛋白去乙酰化酶抑制剂）通过抑制血红素加氧酶－1（hemeoxygenase－1，HO－1，又称为热休克蛋白32，HSP32）、STAT3的表达，下调Bcl－xl、Bcl－2、P21的表达，

并影响DNA修复酶PAＲP的表达，使细胞阻滞在G0/G1期，还可以增加MM细胞对来那度胺的敏感性

［17］

。3－甲酰色酮（3FC）通过抑制JAK1/2和Src的磷酸化来抑制STAT3磷酸化和核转移，还可以抑制STAT3蛋白抑制分子（PIAS3）的表达，使PIAS3基因沉默，并抑制下游靶基因Bcl－2、Bcl－xl、Mcl－1、Survivin、凋亡因子IAP－1、CyclinD1、环氧酶2（COX－2）、

基质金属蛋白酶－9（MMP－9）

［18］

。雷公藤内酯（trip-tolide，TPL）抑制STAT3表达，下调c－Myc、Src、JAK1、JAK2，上调SHP1，抑制STAT3相关抗凋亡蛋白（Bcl－xl和Mcl－1）、增殖基因（cyclinD1）、血管内皮生长因子基因VEGFA［19－20］

。SC09通过显著抑制JAK2的激

活

［21］

，抑制MM细胞增殖并诱导细胞凋亡。1．4

PI3K/Akt－mTOＲ通路

PI3K/Akt－mTOＲ通

路是多种肿瘤，包括MM，生存生长的重要关键信号通路。细胞表面相应受体激活磷脂酰肌醇激酶PI3K，

可以导致蛋白激酶Akt的磷酸化，激活下游FOXO和mTOＲ蛋白，细胞增殖和抗凋亡。PI3K/Akt－mTOＲ通路受PI3K和抑癌基因PTEN突变调节。针对mTOＲC1的抑制剂雷帕霉素（rapamycin）及其类似物CCI－779、PI3K/mTOＲC1抑制剂BEZ235、mTOＲ激酶抑制剂AZD8055等都在做进一步实验研究

［22］

。

2－（4－吗啉基）－8－苯基－4氢－1－苯并吡喃－4酮（LY294002）显著下调PI3K及p－AKT表达使细胞周期明显阻滞在G1期

［23］

；水飞蓟宾（Silybin）抑制PI3K、

pAkt和pmTOＲ的蛋白表达，抑制PI3K可以增强对

mTOＲ及细胞增殖的抑制，并诱导细胞凋亡［24］

；经过白

花丹素预处理，可以显著抑制MM细胞PI3K、pAkt和pmTOＲ的蛋白表达，抑制细胞活性，增强细胞毒性，激

活细胞凋亡，上调caspase－3表达［25］；虎杖甙（Polyda-

tin）通过mTOＲ/p70s6k通路，抑制mTOＲ和p70s6k的磷酸化，抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡和自噬［26］

。

1．5

Notch通路

Notch家族有4个跨膜受体，分别为

Notch1、Notch2、Notch3、Notch4；及两个相关家族配体DLL1、3、4和Jagged1、2组成。受体和配体之间相互作用导致蛋白水解，释放胞浆蛋白及具有活性的胞内段（intracellulardomainofNotch，ICN），并使ICN进入细胞核，启动下游靶基因如Hes1、CyclinD1的转录。Notch通路细胞增殖、分化、凋亡、突变，并在MM细胞中过度表达

［27］

。

南瓜蛋白（cucurmosin，

CUS）CUS可明显下调受体Notch1和配体Jagged－2蛋白的表达，抑制Akt的磷酸化，抑制抗凋亡蛋白BCL－2，还可抑制Notch信号通路下游的一个靶基因NF－kB，进而抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡分化

［28］

；去甲斑蝥素（NCTD）下调Hes1、

CyclinD1表达，上调P21表达，提示NCTD通过骨髓瘤细胞活化的Notch信号可抑制细胞增殖，诱导MM细胞凋亡［29］

；丙戊酸显著抑制ICN1和Hes1的mＲNA和

蛋白的表达［30］

，抑制MM细胞增殖。

1．6

其他通路

土木香内酯能够活化caspase－3，降

低细胞外调节蛋白激酶（extracellularregulatedproteinkinases，EＲK）磷酸化水平，抑制MM细胞增殖并促进其凋亡，

还可降低瘤内细胞核增殖相关抗原Ki67及p－EＲK的水平，抑制裸鼠皮下MM的生长［31］。姜黄

素不但可能激活丝裂原活化蛋白激酶（mitogenactivedproteinkinase，MAPKs）家族中的JNK信号通路，诱导细胞的凋亡，阻滞MM细胞于G2/M期；还可能通过抑制基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinases，MMPs）的活性，影响MM细胞的浸润与转移

［32］

。雷公藤内酯下

调组蛋白3的四位赖氨酸H3K4甲基化和激活MMP－9转录，抑制组蛋白甲基化酶SMYD3，抑制MM细胞增殖并促进凋亡

［33］

。汉黄芩素（wogonin）c－Myc过度表

达会打破肿瘤抑制因子VHL泛素化的平衡，

抑制低氧广东医学2018年7月第39卷（增刊）GuangdongMedicalJournalJul．2018，Vol．39，Suppl．

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诱导因子1α（HIF－1α）的分解，通过激活HIF－1α－VHL，促进HIF－1α分解，抑制MM细胞诱导的血管生成和肿瘤进展

［34］

。

2展望

MM是一种多发基因异常导致多种表现形式的疾

病。微环境中多发性骨髓瘤细胞和多种非恶性细胞的相互影响会激活各种信号通路。因此，在临床研究试验中仅仅针对某一通路的治疗可能对MM并不一定能取得满意的疗效。基于进一步对多发性骨髓瘤病理认识，新药物组和可能会更好改善患者预后。

随着硼替佐米等新一代药物的应用，在使MM中位生存期提高的同时，也使得患者治疗疾病费用负担过重，而沙利度胺、地塞米松、泼尼松等不良反应又使其在临床应用有所。因此，

对信号通路治疗的研究，尤其是中药单体对信号通路影响的研究就有其不可替代的作用与价值。对中药单体的研究不仅应该进一步系统化，

深入研究中药单体对各个通路、蛋白、靶基因等的影响，又要把握中医整体观念，不囿于蛋白、基因、细胞层面，进一步探讨其对整个生命体的治疗与调节。

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（收稿日期：2017－11－28

编辑：林培德）

櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆（上接第280页）

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（收稿日期：2018－01－16

编辑：罗劲娜）