XXX软胶囊工艺验证方案

XXX软胶囊工艺验证方

案

-CAL-FENGHAI.-(YICAI)-Company One1

XXX软胶囊工艺验证方案

起草人 审核人 批准人 总页 存档部门 质量部

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起草日期 审核日期 批准日期 颁发日期 生效日期 年 月 日 年 月 日 年 月 日 年 月 日 年 月 日

XXX软胶囊工艺验证

文件编号：SOP-YZ618-00

XXX制药有限公司

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一 概述 1主题内容

本方案规定了XXX软胶囊生产工艺验证的目的、步骤、标准及评价内容。 2 适用范围

本方案适用于XXX软胶囊生产工艺的验证。 3 背景

XXX软胶囊是我公司自行研发的产品，在以往的生产过程中，生产工艺稳定可靠，产品质量优良。

为符合GMP要求，我公司于2005年8月对原生产厂房、设备进行了技术改造，同时对原来的文件系统也进行了进一步的修订和完善。新厂房和设备及公用系统于2005年9月进行了全面的验证。

2005年10月，本产品将依据完善后的文件系统在改造后的生产线上进行试生产。此验证方案的设计有助于证明XXX软胶囊生产过程的稳定性、生产系统的可行性及产品质量的优良。同时，此方案为即将进行的产品生产工艺验证和将来进一步的验证工作奠定了基础。 4 方案目标

本产品工艺验证方案的目的，在于为评价XXX软胶囊生产工艺中可能影响产品质量的关键工艺变量提供系统的验证计划，以保证实现在正常的生产条件下，按现生产工艺规程生产出符合质量标准的XXX软胶囊，并确认生产过程的稳定性及生产系统的可靠性。 5 方案概要

本产品工艺验证方案，计划在改造后的生产线上进行最初3批的试生产过程中实施。 本方案包括四部分。

第一部分：综述，介绍相关的背景资料和验证组织，以助于对本方案的理解和实施。 第二部分：介绍工艺流程图、相关文件和关键设备。 第三部分：阐述关键工艺变量的评价方法和判定标准。 具体分为4个生产工艺过程。 1.配料（配制内容物）

主要指混合，采用在试生产时同步验证。 2.溶胶

主要指配制胶液，采用在试生产时同步验证。

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3.包囊

主要指包囊工序，采用在试生产时同步验证。 4.干燥

采用在试生产时同步验证。

第四部分：验证的空白记录样本，每项验证结果应记录，并附于验证报告中。 6 术语与定义

本方案采用以下定义。 6.1 工艺验证

即建立一种可靠的系统的文字依据，以充分证实和保证某种特定的工艺过程将稳定地生产出完全符合已确定的产品属性和质量标准的产品。 6.2 验证方案

一种书面阐述怎样进行验证的实验规划或计划文件，此文件之目的在于提供书面证据以证明某种工艺过程是经过验证的。 6.3 生产工艺变量

生产工艺过程中可能变化的条件或因素，而这些条件或因素的变化可能会波及到最终产品的质量。 6.4 认可标准

基于必须达到的法定标准由各部门共同规定的验证标准范围以认定检验或评价的结论，即验证结果必须达到的标准范围。 6.5 假设条件

为了便于验证某个影响工艺变量，将另一个相关的不确定因素假定为一个已知条件。 6.6 运行范围

即工艺参数实际运行数值的最小值和最大值构成的区间。 6.7 最佳状态

即在系统或设备能够保持最平稳的运行，质量状况最能够得到保障的工艺参数。

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二 验证组织及职责 2.1验证小组成员：

组长：开发部

组员：质量部

生产部 设备部

本验证方案亦是在上述各部门的共同努力下设计完成的。 2.2责任

验证组---------负责验证方案的组织实施并撰写验证报告。 开发部---------负责起草验证方案，实施验证，收集验证资料。

质量部---------负责参与验证方案制定，环境监测，取样检验，验证结果评价及结论。 生产部---------负责参与验证方案制定，并参与验证工作，并同时培训考核生产操作人员。 设备部---------负责在公用系统、生产设备、维修校正等项目中提供及时可靠的支持和服务。

总工程师------负责审核验证方案。 质量总监------负责批准验证方案。

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三 工艺流程图

XXX软胶囊工艺流程

内容物 XXX干膏粉 XXX干膏粉 XXX干膏XX油 初 混 均 质 总 混 内包装 内包装材外包装

成 品 7

干燥 外包装材

四 相关文件

1 生产工艺文件 文件编码 TSP-SC501 SOP-SC501 SOP-SC502 SOP-SC503 SOP-SC504

2 质量检验及标准文件 文件编码 TSP-ZL1401 TSP-ZL1402 TSP-ZL1403 TSP-ZL003 TSP-ZL004

文件名称

XXX干膏粉内控质量标准 XXX干膏粉内控质量标准 XXX干膏粉内控质量标准 明胶内控质量标准 甘油内控质量标准

文件名称

XXX软胶囊工艺规程 配料岗位标准操作规程 溶胶岗位标准操作规程 包囊岗位标准操作规程 软胶囊干燥岗位标准操作规程

TSP-ZL801 纯化水内控质量标准 TSP-ZL005 TSP-ZL006 TSP-ZL007 TSP-ZL008 TSP-ZL009 TSP-ZL011 TSP-ZL1402

尼泊金乙酯内控质量标准 尼泊金丙酯内控质量标准 二氧化钛内控质量标准 XXX色素内控质量标准 XXX内控质量标准 XXX油内控质量标准 XXX软胶囊成品内控质量标准

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SOP-QC101 SOP-QC102 SOP-QC202 SOP-QC226 SOP-QC213 3 验证文件 SOP-YZ107 SOP-YZ108 SOP-YZ109

原辅料取样标准操作程序 成品取样标准操作程序 XXX检验标准操作程序 黏度检验标准操作程序 水分检验标准操作程序

厂房与设施验证 空调净化系统验证 纯化水系统验证

SOP-YZ211 配料罐验证 SOP-YZ212 SOP-YZ213 SOP-YZ214

五 关键设备

1．XXX型不锈钢配料罐 2．XXX型胶体磨 2．XXX型软胶囊机 3．溶胶罐 4．空调净化系统

六 生产工艺变量的评价 目的

提供文字依据确认本过程生产系统要素的可靠性和工艺参数设计的合理性及准确性， 证明本过程所采用的工艺条件和操作程序能确保产品内在质量的均一性及稳定性，保证生产出符合质量标准的XXX软胶囊。 1 配料

工艺过程 配制内容物 (1)项目 均质次数

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溶胶罐验证 XXX型胶体磨验证 XXX型软胶囊机验证

评价方法 设定胶体磨的一个固定参数：

混合量：XXkg；胶体磨间隙：X-XX微米。

在过胶体磨分别均质1次、2次、3次过程中，分别从出料口分段取3个样，每个样50ml测定混悬液沉降体积比。

判定标准

混悬液外观均匀一致，静置3小时后混悬液沉降体积比≥0.XX

检查结果 见《配料的均质次数的验证记录》 (2)项目 混合时间 评价方法

设定配料罐的一个固定参数：

混合量：XXkg；配料罐转速：XXrpm。

混合20min、40min、60min、80min，分别从顶部、中间、底部取3个样，每个样50g，测定XXX含量。

判定标准

混悬液外观均匀一致，XXX含量≥XXmg/0.XXg，与平均值最大偏差≤0.Xmg。

检查结果 见《配料的混合时间的验证记录》 (3)项目 混合均匀性 评价方法

设定配料罐的一个固定参数：

混合量：XXkg；配料罐转速：XXrpm 混合时间：按工艺验证值确定。

在混合结束后，混悬液外观均匀一致，分别从顶部、中间、底部取3个样，每个样50g，测定XXX含量。

判定标准

XXX含量≥XXmg/0.XXg，与平均值最大偏差≤0.Xmg。

检查结果 见《配料的混合均匀性的验证记录》 (4)项目 静置均匀性 评价方法

将混合均匀的内容物经真空脱泡完全后放出，静置于周转桶中，于0小时、3小时、6小时、9小时分别从顶部、中间、底部取3个样（取样前用加料勺搅拌1分钟），每个样取50g，测定XXX含量。

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判定标准 XXX含量≥XXmg/0.XXg，与平均值最大偏差≤0.Xmg。

检查结果 见《内容物静置均匀性的验证记录》

2溶胶

工艺过程 溶胶 项目 黏度

评价方法 将按胶液配方称量好的纯水、甘油加入溶胶罐，搅拌（XXrpm）并加

热至XX℃后，提高搅拌速度(XXX-XXXrpm)、加入称量好的明胶，搅拌20分钟后真空脱泡，当温度降至XX℃，加入防腐剂及色浆，继续搅拌、真空脱泡至完全。胶液水份蒸发造成的重量减轻控制在总投料量的X-X%范围内。分别从顶部、中间、底部取3个样，观察胶液外观性状，并测黏度。

判定标准 明胶完全溶解、无结块、胶液色泽均匀，黏度在XXXXX～

XXXXXcps范围内，三个样的黏度与平均黏度的最大偏差≤XXXXcps。

检查结果 见《溶胶工艺的验证记录》

3 包囊

工艺过程 包囊 （1）项目 装量

评价方法 根据已确定的XXX型软胶囊机的工艺参数（胶盒、胶管预热温

度：XX-XX℃， 冷风温度：XX-XX℃，喷体温度：XX-XX℃），在生产过程中严格控制，每隔15分钟取二次样（每次10颗软胶囊），一个样在生产现场根据《SOP-SC503 包囊岗位标准操作规程》中规定的方法检测装量，另一个样送QC按《中国药典》2000年版中规定的方法检测装量，直至300分钟。

判定标准 每粒内容物装量在0.XXg±7%内，且标准差S≤0.03

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检查结果 见《包囊装量差异的验证记录》 （2）项目 含量 评价方法

依据已确定的MK4型软胶囊机工艺参数，在生产过程中严格控制，每隔1小时取一次样，直至生产结束，检测XXX含量。

判定标准 XXX含量≥XXmg/粒，与平均值的最大偏差≤10% 检查结果 见《XXX含量差异的验证记录》 4干燥

工艺过程 干燥 项目 干燥时间

评价方法 在温度为18-26℃、湿度不超过XX%RH的环境下对湿软胶囊

进行干燥。在干燥过程中，24小时内每4小时翻动软胶囊一次；24-48小时每8小时翻动软胶囊一次；以后每天至少翻动软胶囊两次。于干燥24小时、36小时、48小时、小时小时取样，观察外观、用手挤压感觉硬度、测囊壳水分。

判定标准 外观为规整卵圆形；硬度：手指用力挤压后感觉有一定韧

性、无明显变形、松开手指软胶囊不变形；胶皮水分在11-14%范围内。

检查结果 见《软胶囊的干燥验证记录》

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溶胶工艺验证记录

XXX软胶囊 Kg 按照溶胶岗位标准操作规程 顶部 中间 底部 平均值 验 证 人 品 名 验证批号 批 量 条 件 样号 外观 黏度 验证日期 设 备 溶胶罐 13

与平均值偏差 结论

配料的均质次数的验证记录

品 名 XXX软胶囊 验 证 人 XXX型胶体磨 验证批号 批 量 条 件 均质次数 样 品 验证日期 设 备 Kg 胶体磨的间隙为XX微米 （取样50ml，用于测沉降比） 1次 1 2 3 平均值 14

外 观 混悬物初始高度H0 混悬物最终高度H 沉降体积比值 均质次数 样 品 外 观 混悬物初始高度H0 混悬物最终高度H 沉降体积比值 均质次数 外 观 混悬物初始高度H0 混悬物最终高度H 沉降体积比值 2次 1 2 3次 3 平均值 1 2 3 平均值 结 论 配料混合时间的验证记录

品 名 XXX软胶囊 验 证 人 配料罐 验证批号 批 量 条 件 混合时间 样 品 验证日期 设 备 Kg 配料罐转速：XXrpm （取样50g，用于测XXX含量） 20min 顶 部 中间 底 部 平均值 15

外 观 XXX含量mg/0.XXg 与平均值偏差 混合时间 样 品 外 观 XXX含量mg/0.XXg 与平均值偏差 混合时间 样 品 外 观 XXX含量mg/0.XXg 与平均值偏差 混合时间 样 品 外 观 XXX含量mg/0.XXg 与平均值偏差 40min 最大偏差： 顶 部 中间 60min 底 部 平均值 最大偏差： 顶 部 中间 80 min 底 部 平均值 最大偏差： 顶 部 中间 底 部 平均值 最大偏差： 结 论 配料混合均匀性的验证记录

品 名 XXX软胶囊 验 证 人 配料罐 验证批号 批 量 条 件 样 品 验证日期 设 备 Kg 配料罐转速：XXrpm 混合时间： min （取样50g，测XXX含量） 顶 部 中间 底 部 平均值 16

外 观 XXX含量mg/0.XXg 与平均值偏差 最大偏差： 结 论

内容物静置均匀性的验证记录

品 名 XXX软胶囊 验 证 人 配料罐 验证批号 批 量 条 件 验证日期 设 备 Kg 静置于周转桶中，取样前用加料勺搅拌X分钟（取样50g，用于测XXX含量） 17

静置时间 样 品 外 观 XXX含量mg/0.XXg 与平均值偏差 静置时间 样 品 外 观 XXX含量mg/0.XXg 与平均值偏差 静置时间 样 品 外 观 XXX含量mg/0.XXg 与平均值偏差 静置时间 样 品 外 观 XXX含量mg/0.XXg 与平均值偏差 顶 部 0小时 顶 部 中间 3小时 顶 部 中间 6小时 顶 部 底 部 平均值 最大偏差： 底 部 平均值 最大偏差： 中间 9小时 中间 底 部 平均值 最大偏差： 底 部 平均值 最大偏差： 结 论 包囊装量差异的验证记录

品 名 验证批号 批 量 认可标准 XXX软胶囊 万粒 验 证 人 验证日期 设 备 XX型软胶囊机 冷风温度：XX-XX℃ 喷体温度：XX-XX℃ 胶皮厚度：0.XXX-0.XXXmm 装 量 差 异 18

样 号 包囊时间 15min 30min 45min 60min 75min 90min 105min 120min 135min 150min 165min 180min 195min 210min 225min 245min 255min 270min 285min 300min 平均装量 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 平均值 S 幅 度 S CV% 结 论 XXX含量差异的验证记录

品 名 XXX软胶囊 验 证 人 验证批号 批 量 验证日期 设 备 XX型软胶囊机 Kg 19

认可标准 冷风温度：XX-XX℃ 喷体温度：XX-XX℃ 胶皮厚度：0.XXX-0.XXXmm 含 量 差 异 时 间 1小时 2小时 3小时 4小时 5小时 6小时 7小时 8小时 平均值 S CV% 与平均值最大偏差 XXX（mg/粒） 与平均值偏差 % % % % % % % % 结 论

软胶囊干燥工艺验证记录

XXX软胶囊 20

验 证 人 品 名 验证批号 批 量 条 件 时间 Kg 温度：XX-XX℃ 湿度：XX-XX%RH 温度 ℃ 湿度%RH 外观 验证日期 地 点 硬度 水分 24小时 36小时 48小时 小时 结论： 21