癌症及治疗领域最新进展

最新研究进展

《Experimental Medicine》 日本和法国的科学家联手在非小细胞肺癌（NSCLC）患者体内，找到了他们对PD-L1抑制剂耐药的原因——癌细胞会分泌PD-L1片段，诱捕PD-L1抗体，阻断T细胞再激活。这种能放诱饵弹的癌细胞，只要有那么1%，就足够“带跑”PD-L1抗体，让治疗不起作用。

《Science》 2019-3-22 《High-fructose corn syrup enhances intestinal tumor growth in mice》每天摄入适量高果糖玉米糖浆（相当于人每天喝355ml的含糖饮料）会加速小鼠肠道肿瘤的生长，而这与其肥胖与否无关。研究还表明了饮用含糖饮料会直接促进肿瘤生长机制。该研究由美国贝勒医学院和威尔康奈尔医学院领导。

《Cancer Research》 在过去的研究中，肿瘤中存在很多高酸性区域，通常位于其缺少氧气的深处。然而近日，美国麻省理工学院（MIT）的一项研究发现，肿瘤表面也是高度酸性的，这种环境使得肿瘤更具侵袭性和转移性。该研究发现，酸性环境有助于肿瘤细胞产生使其更具攻击性的蛋白质。研究人员确定，他们可以通过降低肿瘤微环境的酸性，从而在小鼠体内逆转这一过程。

《Nature》 染色体不稳定性导致癌症转移。美国纪念斯隆-凯特林癌症中心和威尔康奈尔医学院的 Bakhoum等研究人员指出肿瘤细胞中的DNA长期泄漏能够触发癌症转移。通过使用乳腺癌和肺癌模型，他们证实染色体不稳定性能够导致来自癌细胞核的DNA泄漏，从而导致这些癌细胞中出现一种慢性炎症反应。研究还发现降低抗病毒蛋白cgaS -STING-cyclic GMP-amp synthase-stimulator of interferon gene，环鸟苷酸-腺苷酸合成酶-干扰素基因刺激蛋白）水平可降低炎症反应，并抑制侵袭性肿瘤细胞发生转移的能力。

《Science》 一种血液测试方法可同时筛选8种癌症。美国约翰霍普金斯大学等研究机构的研究人员开发出一种能够同时筛选8种常见癌症的血液测试方法，并有助千确定癌症所在的部位。这种被称作CancerSEEK的测试方法是通过评估循环蛋白水平和游离DNA突变来检测8种常见的癌症类型。研究人员应用这种测试方法对1 005名非转移性卵巢癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、食管癌、结直肠癌、肺癌或乳腺癌患者进行了评估。CancerSEEK测试在8种癌症类型的阳性中值为70%, 对千没有可用筛查评估方法的5种癌症类型（卵巢癌、肝癌、胃癌、胰腺癌和食管癌），CancerSEEK测试的敏感度为69%-98%,该测试方法的特异度超过99%。

《Science Robotics》 加拿大多伦多大学研究人员最新开发出一种纳米机器人。它可在磁性“镊子”的操控下，在活体癌细胞中精准活动，未来有望用于癌症诊断和治疗。研究人员首先在显微镜玻片四周放置了6个磁线圈，然后在玻片上植入活体癌细胞。当研究人员把一个直径约700纳米的磁性铁珠也放置在显微镜玻片上，铁珠被癌细胞轻松“吞噬”进细胞膜。然后，研究人员通过计算机算法改变6个磁线圈的电流以建立三维磁场，引导铁珠到达细胞内的指定位置。

《PNAS》 中国科学家研发出通过检测血液中的细胞游离DNA突变和蛋白标志物进行肝癌早期筛查的技术方法，可以从无症状的乙肝病毒携带者中发现早期肝癌。这项技术经过严格的临床验证后，有望建立更加便捷、无创、标准化的肝癌早期筛查方案。这项技术方法在研究中能够发现小于3厘米的早期肝癌。研究人员通过抽取外周血获取其中的细胞游离DNA突变和蛋白标志物信息，对331例甲胎蛋白和B超检测结果正常的乙肝病毒携带者进行筛查，检出24例阳性者，且在后续6至8个月追踪随访中，发现其中4例罹患肝癌。剩余307例阴性者，随访期内无一发现肝癌，实现了100%的灵敏度、94%的特异性和17%的阳性预测值。

《Cancer Cell》 美国加州大学圣迭戈分校研究人员领导的一个国际团队，结合细胞样本、实验鼠模型和人类患者进行了一项综合研究。结果发现，p53蛋白能提高肿瘤代谢水平，促进肿瘤生长。具体来说，p53会间接作为癌细胞凋亡的调节器，在癌细胞的能量中枢线粒体中发挥作用，通过“糖酵解”作用为本该凋亡的癌细胞提供替代性能量。研究人员认为，在抑制癌细胞产生方面，p53确实能发挥积极作用，这主要是通过降低细胞的“氧化磷酸化”作用从而减少毒素的生成。然而一旦肿瘤形成，p53的作用就会“反转”，加速肿瘤的生长恶化。

《Anticancer Research》 乌龙茶与绿茶一样，可以诱导DNA损伤和分裂，对乳腺癌细胞生长、增殖和肿瘤形成具有抑制作用。相比之下，红茶和黑茶提取物对这些细胞没有影响。

《Nature Immunology》 2019-1-21巨噬细胞既可以支持癌细胞的生长和扩散，也可以阻止癌细胞的扩散，这一点已被证实。但大多数肿瘤也会表达一种叫做CD47的信号，可以使巨噬细胞进入深度睡眠并阻止其吞噬。研究人员发现，重构巨噬细胞的代谢能够克服这种信号，并起到闹钟的作用，唤醒巨噬细胞并使其投入到工作。研究人员称，像CD47这样的抑制信号并不总是足以诱导巨噬细胞攻击癌细胞。相反，需要两个信号。首先，它们需要一个信号激活自己，例如Toll样受体激动剂。在此之后是第二个信号，例如CD47抑制剂，可以降低发动巨噬细胞对癌症攻击的门槛。研究团队使用CpG激活巨噬细胞，CpG是一种toll样受体激动剂，可以发出第一个信号。他们发现，即使在没有T细胞的情况下，CpG也能迅速诱导肿瘤缩小，延长小鼠的生存时间。他们还发现，即使在CD47水平较高的情况下，活化的巨噬细胞也能够吞噬癌细胞。

《Nature》 2019-3-6 癌症易扩散到肝细胞的原因。美国宾夕法尼亚大学Abramson癌症中心的研究人员的新研究表明，肝细胞（肝脏的主要功能细胞）处于一个连锁反应的中心。这使肝细胞特别容易受到癌细胞影响。这些肝细胞通过激活名为STAT3的蛋白质对炎症进行响应，STAT3反过来会增加其他名为SAA的蛋白质的产生，SAA会对肝脏进行重塑，以培育出适合癌细胞“生根”的“土壤”。研究人员表明，利用阻断IL-6的抗体阻止这一过程能够限制癌症扩散到肝脏的可能性。IL-6是驱动这一连锁反应的炎症信号。

《Nature》 细菌会促进肺部肿瘤生长。研究人员对小鼠进行基因改造，使其表达致癌基因Kras并且缺乏肿瘤抑制基因p53。这些小鼠通常会在几周内患上肺腺癌。已知小鼠和人类肺部通常存在很多无害细菌。然而，MIT的团队发现在这些患肺癌的转基因小鼠肺部的菌群发生了巨大变化——总体数量显著增加，但多样性却减少。研究人员并不确定肺癌如何导致这些变化，但他们怀疑一种可能性是肿瘤会阻塞气道，阻止细菌从肺部清除。这些细菌数量的扩张会诱导名为γδT细胞的免疫细胞增殖，并开始分泌一种叫做细胞因子的炎症分子。这些分子（尤其是IL-17和IL-22）会为肿瘤细胞制造一种促进生长和生存的环境。它们还会刺激中性粒细胞的活化，中性粒细胞是另一种释放促炎化学物质的免疫细胞，进一步增强了肿瘤生长的有利环境。研究人员发现，在肿瘤开始生长两到七周后用抗生素治疗小鼠，肿瘤缩小了约50%。如果对小鼠阻断γδT细胞或给予IL-17药物，肿瘤也会缩小。研究人员认为，这种药物值得进行人体测试，因为当他们分析人肺肿瘤时发现，细菌信号的变化与患肺癌的小鼠相似。人肺肿瘤样本也具有异常高数量的γδT细胞。

《Cell Stem Cell》 2019-1-17 美国加州大学洛杉矶分校(UCLA)的一项研究首次展示了一种诱导多能干细胞培育出能杀死肿瘤细胞的T细胞技术（人工胸腺类器官），它可以产生体内的任意一种细胞类型，并且可以在实验室中无限生长。研究表明，人工胸腺类器官可以从目前用于研究的两种多能干细胞中有效地发育为成熟的T细胞：胚胎干细胞（源自捐献的胚胎）和诱导多能干细胞（通过重新编程成人皮肤或血细胞恢复到胚胎状态）。研究人员们证明，他们可以通过遗传工程改造多能干细胞来表达靶向癌症的T细胞受体，并使用人工胸腺类器官生成能够靶向并杀死小鼠肿瘤细胞的T细胞。

《Cancer Cell》 瑞士巴塞尔大学的研究人员利用上皮-间充质转化(EMT)的关键阶段成功诱导小鼠乳腺癌细胞转化为无害的脂肪细胞。经历了EMT的上皮细胞会从末分化细胞回归到类似干细胞的更不成熟状态。EMT对于胚胎发育、组织再生（比如伤口愈合）至关重要。胚

胎发育期间，干细胞分化为全身各种细胞类型。EMT及其逆过程间质-上皮转化（MET）与癌症的转移能力有关。

《光》 中科院自动化研究所、中科院分子影像重点实验室在基于人工智能（AI）技术的新型成像方法研究上获得了突破性进展——研究人员将小鼠颅内脑胶质瘤的三维定位精度，由传统方法的百微米级误差缩小到了十微米级，为疾病动物模型乃至临床患者的影像学研究提供了全新的思路。通过建立新的AI模型，把原始的物理信号转化为更加精确、更高分辨、更少伪影、更高信噪比的高质量图像，无论是“人脑”还是“机器脑”，都可以更好地识别、认知和学习，这就是此项研究带来的最本质的创新。为减少误差，团队提出基于机器学习的AI重建：完全舍弃构建前向模型去描述光子在生物体内的传播，通过构建大量的仿真数据集，在仿真数据上确定动物体表的光斑和体内的光源，再通过该数据集训练计算机智能化学习体表光斑和体内光源的非线性关系，从而构建出适用于生物自发光断层成像的AI模型，最终三维重建活体动物荷瘤模型内的肿瘤三维分布。

最新药物进展

《Nature》 2019-2-28 中国科学家发现肝细胞癌精准治疗潜在新靶点。根据101例早期肝细胞癌及配对癌旁组织样本的蛋白质组数据，将目前临床上认为的早期肝细胞癌患者，分成三种蛋白质组亚型，而不同亚型的患者具有不同的预后特征，术后需要对应不同的治疗方案。其中，第一类患者仅需手术，要防止过度治疗；第二类患者则需要手术加其他的辅助治疗，而第三类患者占比30%，术后发生复发转移的危险系数最大。他们发现在第三类患者的蛋白质组数据里，胆固醇代谢通路发生了重编程，其中，候选药靶胆固醇酯化酶（SOAT1）的高表达，具有最差的预后风险，而通过抑制SOAT1，则能减少细胞质膜上的胆固醇水平，从而有效抑制肿瘤细胞的增殖和迁移。他们在进一步研究中看到，SOAT1的一种小分子抑制剂“阿伐麦布”在肝癌患者的人源肿瘤异种移植模型上，表现出良好的抗肿瘤效果。这预示“阿伐麦布”有望成为治疗预后较差肝细胞癌患者的潜在靶向治疗药物。

《Nature Medicine》 2019-3-04 在荷兰癌症研究所免疫学家Ton Schumacher教授与荷兰莱顿大学医学中心Ferenc Scheeren的带领下，一个多机构联合研究团队发现了一种阻止癌细胞“别吃我”信号的新方法，并因此发现了免疫治疗的新靶点。不同类型的免疫细胞对抗癌细胞具有不同的策略。例如，一些免疫细胞（如骨髓细胞）以吞噬的方式杀死癌细胞。对于癌细胞来说，它们可以通过在其表面表达蛋白质的方式来防止这种情况发生——这些蛋白质会向免疫细胞发出抑制信号。其中一个典型案例就是名为CD47的“别吃我”信号，它能确保肿瘤成功逃逸并且存活。进一步研究发现，QPCTL酶是形成“别吃我”信号的关键蛋白。QPCTL改变了CD47蛋白的结构，在QPCTL没有任何活性的情况下使CD47分子不再能向髓细胞发出抑制信号。使用QPCTL抑制剂，可以更容易地控制抑制信号的时长，而且小分子抑制剂比抗体更容易使用。此外，这种物质不会抑制患者为了应对贫血而输入的健康红细胞上的CD47分子。

《Cell Reports》 瑞士巴塞尔大学生物中心的研究人员发现，二甲双胍与一种降血压药物结合可以阻止肿瘤生长。该研究的最新进展，揭示出这种药物鸡尾酒是如何起作用的：二甲双胍与降压药昔洛舍平（syrosingopine）的组合能够切断癌细胞的能量供应，最终导致其死亡。癌细胞需要大量能量来快速生长和扩散。然而，癌细胞代谢需求面临着一个障碍，即一种名为NAD+的分子。该分子够将营养转化为能量。为了维持能量生成机制的运转，必须不断地从NADH（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）中产生NAD+。二甲双胍和昔洛舍平联合使用时以两种不同的方式阻止了NAD+的再生。很多癌细胞在其新陈代谢中依赖于糖酵解，这意味着它们会将糖分解成乳酸。然而，如果乳酸过多时，糖酵解通路就会被阻断。为了避免这种情况，癌细胞通过特殊的转运体处理乳酸，这种药物组合就是以此为靶标。与此同时，二甲双胍阻断

了帮助NAD+再生的两种细胞途径中的第二种。因此，当二甲双胍与昔洛舍平联合使用时，NADH就无法再循环生成NAD+了。而这反过来也导致癌细胞的能量短缺。

癌症免疫疗法

取得新突破的免疫疗法：

单克隆抗体（mAb） 曲妥珠单抗（Herceptin ）；Brentuximab vedotin（Adcetris ）；

ADO -曲妥珠单抗emtansine（Kadcyla ®，也称为TDM-1）

免疫检查点抑制剂 截止目前，已有6种PD-1抑制剂在欧美几十个国家上市，包括3

种PD-1抗体和3种PD-L1抗体。分别是：Nivolumab（商品名Opdivo，简称O药）；Pembrolizumab（商品名Keytruda，简称K药）；Cemiplimab-rwlc（Libtayo）；Atezolizumab（商品名Tecentriq，简称T药）；Avelumab（商品名Bavencio，简称B药）；Durvalumab（商品名Imfinzi，简称I药）。在国内上市的分别是Opdivo和keytruda。对于一些癌症，PD-1抑制剂有效率偏低，目前全球的科学家正在尝试通过联合治疗，把原来不适合PD-1抑制剂治疗的病人，转化为可以从中获益的人群也可以提高治疗效果。目前，PD-1抑制剂主流的搭档有如下几个：（1）联合另一个免疫治疗药物；（2）联合化疗；（3）联合放疗；（4）联合靶向药；（5）联合溶瘤病毒；（6）联合个性化肿瘤疫苗；（7）联合特异性肿瘤免疫细胞治疗。需要注意的是PD-1对于一些癌症根本没有反应，如胰腺，前列腺，卵巢癌，乳腺癌，胶质母细胞瘤，以及除了Lynch综合征患者之外的结肠癌。

新的癌症疫苗 癌症疫苗的类型：肿瘤细胞疫苗；抗原疫苗；树突状细胞疫苗

溶瘤病毒 2016年美国食品和药物管理局（FDA）批准用于黑素瘤的病毒疗法。近日，美

国杜克大学癌症研究所的科学家们使用脊髓灰质炎病毒（PVSRIPO），显著延长了脑胶质母细胞瘤患者的生命的重磅研究发表在顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）上的研究引起医学界广泛关注。

细胞免疫疗法 T细胞是从患者的体内提取，在实验室培养，引导它们识别癌细胞，甚

至修改它们，使其变得更强大，然后这些细胞被回输到患者体内。经过处理的自体或异体的免疫细胞或免疫分子具有打破免疫耐受、激活和增强机体的免疫能力，兼顾治疗和预防复发的双重功效。目前该治疗方法也是全球研究的热点之一，美国各类细胞免疫疗法大多处于临床实验阶段，唯一在2017年获得批准的是美国诺华公司用于治疗白血病的CAR-T疗法—Kymriah

新型TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）疗法 在手术切除的肿瘤组织中，大部分是肿瘤细胞，

也有少部分淋巴细胞。这些淋巴细胞中有部分是针对肿瘤特异性突变抗原的T细胞，是能够杀伤肿瘤细胞的，但是由于一些原因(比如肿瘤微环境和PD-1)，他们的功能受到了抑制，不能在肿瘤组织中有效的杀伤肿瘤细胞。但是，科学家通过一些体外培养方法把这些肿瘤组织中的某类型的淋巴细胞富集起来，再回输给患者，就能够发挥抗肿瘤作用，而且联合PD-1效果会更好。同时，研究团队联合使用了免疫增强药物白细胞介素2和另一种“明星抗癌药”PD-1抑制剂Keytruda，Keytruda即属于另一种免疫疗法免疫检查点阻断，在某些癌症中有显著的效果。基于上述操作过程，该新疗法被认为是为患者“量身定制”。