药物代谢

图2－1 机体对药物的处置

一、药物分子的跨膜转运

图2－2 药物通过细胞膜的方式

（一）单纯扩散 （simple diffusion，passive diffusion） 1. 概念：脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过

2. 特点： *转运速度与药物脂溶度（lipid solubility）成正比 *顺浓度差，不耗能。 *转运速度与浓度差成正比

*转运速度与药物解离度 (pKa) 有关 *离子障（ion trapping）：

分子 极性低，疏水，溶于脂，可通过膜 离子 极性高，亲水，不溶于脂，不通过

pH和pKa决定药物分子解离多少

酸性药：Ka =[ H+ ] [ A- ]/[HA] pKa = pH - log 10pH-pKa = 碱性药：Ka =[ H+ ] [ A- ]/[HA] pKa = pH - log 10pKa- pH = （二）滤过（filtration）

1. 概念：水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响 （三）主动转运 （active transport）

1. 概念：需依赖细胞膜内特异性载体转运，如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等 2. 特点：*逆浓度梯度，耗能 *特异性（选择性） *饱和性 *竞争性

（四）易化扩散（facilitated diffusion ）

1. 概念：在膜蛋白的帮助下物质从高浓度侧向低浓度侧跨膜转运 2. 特点：*需特异性载体 *顺浓度梯度，不耗能 二、药物的体内过程 （一）吸收 (Absorption)

1. 概念：从给药部位进入全身循环 2. 分类：

(1) 口服给药 (Oral ingestion) *吸收部位主要在小肠

*停留时间长，经绒毛吸收面积大 *毛细血管壁孔道大，血流丰富 *PH5-8，对药物解离影响小

Fick扩散律 （Fick’s Law of Diffusion） 流量 (单位时间分子数) = 面积 ′ 通透系数/厚度 首过消除 (first pass eliminaiton)

图2－3 首过消除示意图

2) 静脉注射给药(intravenous)

(3) 肌肉注射和皮下注射 (intramuscular and subcutaneous injection) *被动扩散＋过滤，吸收快而全

*毛细血管壁孔半径40?，大多水溶性药可滤过 (4) 呼吸道吸入给药 (inhalation)

*气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速 *肺泡表面积大（100-200m2） *血流量大(肺毛细血管面积80 m2 ) (5) 经皮给药 (transdermal)

图2－4 给药方式与血药浓度的关系

（二）分布 (distribution)

1. 概念：药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位 2. 影响因素： *脂溶度

*局部 pH 和药物离解度 *毛细血管通透性 *组织通透性 *转运蛋白量 *血流量和组织大小 *血浆蛋白和组织结合

血浆蛋白结合(plasma protein binding) D+P DP

[DP]/ [PT]= [D]/( KD+[D])

影响因素：*可逆性（reversible equilibrium），结合量与D、PT和KD有关 *可饱和性（saturable） *DP不能通过细胞膜

*非特异性和竞争性 (nonspecific & competitive） 血脑屏障 (blood-brain barrier, BBB) 特点：*大分子、脂溶度低、DP不能通过 *有中枢作用的药物脂溶度一定高

*也有载体转运，如葡萄糖可通过

*可变：炎症时，通透性↑，大剂量青霉素有效 胎盘屏障 （placental barrier）

特点：*胎毛细血管内皮对药物转运的选择性- *脂溶度、分子大小是主要影响因素 (1000 不能)

*母血pH = 7.44; 胎血pH=7.30。弱碱性药物在胎血内易离解 *胎盘有代谢（如氧化）药物的功能 *转运方式和其它细胞相同：简单扩散 *大多数药物均能进入胎儿

（三）代谢（生物转化, metabolism, biotransformation）： 步骤：分两步反应

I期反应（Phase I）：氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH) II期反应（Phase II）：内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等与药物或I期反应的代谢物结合生成极性很高的代谢产物

药物氧化代谢 (oxidation):主要是由细胞色素P450单氧化酶系代谢

图2－5 细胞色素P450单氧化酶系示意图

（四）排泄 (excretion)：

途径：肾脏（主要），消化道，肺，皮肤，唾液，乳汁等 三、房室模型

1. 概念：视身体为一系统，按动力学特点分若干房室；为假设空间，与解剖部位或生理功能无关；转运速率相同的部位均视为同一房室；因药物可进、出房室，故称开放性房室系统；开放性一室模型和开放性二室模型为常见。 2.分类：

一房室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中依度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡

二房室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为室，后者则归并成为外周室 三房室模型：转运到外周室的速率过程有较明显快慢之

3.影响房室模型判断的因素：

*用药途径：如茶碱口服为一室；静注为二室

*药物吸收速率：如药物分布迅速，则口服后吸收过程中即包含分布过程，无分布相可见 *采血总时程：间隔时间不当可遗漏房室 *采血点的数量和分布 *分析方法的敏感性

二室模型计算公式：C=Ae-a t+Beb t

C: t 时血浆药物浓度;a: 分布速率常数;b: 消除速率常数;B b相外延至纵轴的截距;A 实测浓度和b相各相应 t 时浓度之差形成的直线在纵轴上的截距;e: 自然对数之底＝2.718 四、药物消除动力学

图2－6 体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化，dC/dt = - kCn

分类：一级消除动力学 (first order elimination kinetics )： n = 1 dC/dt = - kC 转运（消除）速度与浓度差成正比

零级消除动力学 (zero order elimination kinetics): n = 0 dC/dt = k

药物达一定浓度，机体消除能力达最大后的消除动力学;因消除能力饱和，单位时间消除药量不变，消除速度不再与药物浓度有关 五、体内药物的药量-时间关系 1. 概念：

① 一次给药： 峰浓度（Cmax）：一次给药后的最高浓度，此时吸收和消除达平衡。 达峰时间（Tmax）：给药后达峰浓度的时间,多为2（1-3）hrs。

曲线下面积（AUC）: 药-时曲线下所覆盖的面积，其单位为：ng×h/mL ，反映药物体内总量。

② 多次给药： 稳态血药浓度 (steady-state concentration)：按照一级动力学规律消除的药物，其体内药物总量随着不断给药而逐步增多，直至从体内消除的药物量和进入体内的药物量相等时，体内药物总量不再增加而达到稳定状态，此时的血浆药物浓度称为稳态血药浓度。

图2－7、8 药－时曲线相关概念示意图

六、药物代谢动力学重要参数

1.消除半衰期（half-life, T1/2）:血浆药物浓度消除一半所需时间 一级消除动力学 T1/2 = 0.693/k，T1/2与浓度无关，为恒定值。 零级消除动力学 T1/2 = 0.5 ′ C0/k

2.清除率 (clearance):单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能.单位：L/h或ml/min CL=CL肾脏＋CL肝脏＋CL其它;计算公式： CL = D/AUC

3.表观分布容积 (volume of distribution):体内药物总量和血浆药物浓度之比,Vd＝D／C,Vd非体内生理空间.其意义是：推测药物在体内的分布范围，计算用药剂量：Vd=D/C。 4.生物利用度(Bioavailability)：药物到达全身血循环内的相对量和速度 绝对生物利用度：F = (AUC血管外/AUC血管内) × 100% 相对生物利用度：F = (AUC受试制剂 ¤ AUC标准制剂) × 100% 七、药物剂量的设计和优化 1.靶浓度(target concentration) 2.维持量(maintenance dose)

3.负荷量（loading dose）:首次剂量加大，然后再给予维持剂量，使稳态治疗浓度提前产生。 4.个体化治疗(individualized treatment)

为了定量地描述体内药量随时间变化的规律性，常借助数学的原理和方法来阐明。

一、药物的时量关系和时效关系

时量关系:血浆药物浓度随时间的推移而发生变化的规律。

用时量曲线表示：给药后，不同时间采集血样，分取血浆，用适当的方医`学教育网搜集整理法测定血浆中的药物浓度，以时间为横坐标、血药浓度为纵坐标，得到反映血浆中药物浓度动态变化的曲线，称其为血药浓度-时间曲线，即时量曲线。

血药浓度变化→反映作用部位药物浓度的变化→药物的效医`学教育网搜集整理应随时间变化。

表现：药效从显效到消失的过程，药效与时间的这种关系成为药物的时效关系。

图2—1为单次口服给药后血药浓度-时间曲线，反医`学教育网搜集整理映药物吸收、分布和消除之间的相互消长的关系。 曲线分为三相：

吸收分布相：曲线的上升段，药物自给药部位迅速吸收，迅速向组织中分布，药物吸收远大于消除。 平衡相：曲线的中间段，药物吸收速率和消除速率相当，体内药量达到暂时的动态平衡，血药浓度的变化趋于平缓。

消除相：曲线的下降段，血药浓度迅速下降。 曲线下面积（AUC）：时-量曲线下医`学教育网搜集整理所覆盖的面积，反映药物在血液中的总量。意义：反映药物的吸收程度，对于同一受试者，AUC大则药物吸收程度高。 曲线又可分为三期： 潜伏期：给药后到开始出现疗效的时间。反映药物的吸收与分布，也与药物的消除有关。 有效期：药物维持在最低有效浓度之医`学教育网搜集整理上的时间。长短取决于药物的吸收和消除速率。 在此期中：

血药浓度有一峰值，称为峰浓度。对于特定的药物制剂，峰浓度与给药剂量成正比。 达到峰浓度所需的时间称为达峰时间，其长短与吸收和消除的速率有关。

C max和Tmax的大小综合反映药物制医`学教育网搜集整理剂的吸收、分布、排泄和代谢情况。同一受试者Cmax和Tmax主要与药物制剂有关。

残留期：血药浓度已降到最低有效浓度以下，直至完全从体内消除的时间。长短取决于药物的消除速率。睡眠药物残留期长在体内有蓄积现象，反复用药易致蓄积中毒。 二、房室模型

房室模型（compartment model）：从速度论的角度出发，建立一个数学模型来模拟机体。将整个机体视为一个系统，再将该系统按动力学特点分为若干个房室。 房室：

（1）抽象概念，将药物转运速率相近的组织器官归纳为一个房室。不代表某个具体的解剖学上的组织器官。

（2）同一个房室中，各组织部位的药量不一定相等，在其间的转运速率是相似的。 药物在体内的转运和消除，按一级过程进行，因此，又称为线性房室模型，其动力学过程为线性动力学。

常见的房室模型有：一室模型和二室模型等。 1.一室模型

一室模型：假定身体由一个房室组成医`学教育网搜集整理，静脉注射给药后，药物能快速分布到全身的体液和组织中，血浆中药物浓度与组织中药物浓度快速达到动态平衡。

静脉注射给药：血药浓度C（对数浓度）－时间t曲线为单指数函数。 计算式： C=D／V·e -kt=C0·e-kt

C一段时间后的血药浓度，C o为初始血药浓度，注射剂量为D，V分布容积＝D/C0，t时间，k消除速率常数，e自然对数之底数为2.718。 将C=C o·e-kt改写为：ln（C／Co）=－kt。 lnC对时间t作图，得到一条直线，斜率为k o

按单室模型处置的药物，静注给药医`学教育网搜集整理后，血药浓度（对数浓度）-时间曲线呈直线关系。

因为：血药浓度下降一半所需的时间称为半衰期（t 1／2），C=0.5Co时，得到t1／2=ln0.5／（-k）=0.693／k。可见半衰期与消除速率常数成反比。 2.二室模型

二室模型：根据药物在组织中转运速率的不同，将机体分为室和外周室。

室：由一些血流比较丰富、膜通透性好的组织（如心、肝、肺、肾等）组成。分布特点：药物易于灌注，药物进入机体后往往首先进入这类组织，血流中的药物可以迅速医`学教育网搜集整理与这些组织中的药物达到平衡。

外周室：难于灌注的组织（如骨、脂肪、静止状态的肌肉等）。分布特点：药物转运速率较慢，组织中的药物与血液中的药物需经一段时间方能达到动态平衡。

药物静脉注射后，血药浓度（对数浓度）一时间曲线呈双指数函数。 计算式： C=Ae -αt+Be-βt

A和B为指数项系数，α和β分别为分布速率常数和消除速率常数。

按二室模型，半对数血药浓度-时间曲线为双指数曲线，这是二室模型区别于单室模型的重要动力学特征。 曲线分为2相：

静脉给药后血药浓度首先快速下医`学教育网搜集整理降，称分布相，以分布为主。 然后趋于平缓，主要反映药物的消除，称为消除相。

现代药理学研究的主要内容山药效学和药物动力学(简称药动学)构成药物动力学是研究药物体内过程动态规律的科学，对了解药物作用特点、设计新药及合理用药，都具有重要意义:药效学是研究药物对机体的作用原理与规律的科学，描述随着浓度变化出现的药理效应，对效应的时间过程进行分析药理学作为一门桥梁学科，连接着医学与药学、基础医学与临床医学，研究目的是

为预防和治疗疾病提供相应的理论依抓和指导用药，而单独研究药效学或药动学，是远远不够的一般认为，药物效应与血_药浓度的关系是自接简单的，但药物浓度与效应的关系则是比较复杂的:的一的药动学或药效学无法解释清楚，必须把两者一结合起来因此，药动学/药效学结合模型( Pharmacokinetic/pharmacodyamic modelinn, PK-PD)应运而生，已一定程度地应用在药理学研究的多个领域之中20 世纪70年代，Sheine:等在经典的药动学模型理论上，提出了一个假设的效应室l{与室相联系，结合传统的药效学，组合出一种新的药动学一药效学结合模型通过模型得到药物效应一药物效应室浓度的正变关系，使难以解释清楚的药效一血药浓度滞后环转化

为现代药理学研究开辟了新的方向. 风云际会 at 2008-2-13 11:35:39 “时间依赖性” 与“浓度依赖性”抗生素

“时间依赖型”抗生素：

范围：β-内酰胺类、大环内酯类、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑

定义：当4×MIC时，MIC和PAE已达最大值，即杀菌效应便达到了饱和的程度，再继续增加血药

浓度， 其杀菌效应不会再增加

特点：无首次接触效应，当浓度低于MIC时，不能抑制细菌生长，浓度达到MIC时，可有效地杀

灭细菌

“浓度依赖型”抗生素：

范围：氨基糖苷类、喹诺酮类抗生素

定义：当血药浓度超过MIC甚至达到8～10×MIC时，可以达到最大的杀菌效应

特点：⑴有首次接触效应(first exposure effect)

⑵有较长的抗生素后效应，因此这类药物临床疗效的关键是提高药物浓度，所以给药的关键是剂量，给药的时间间隔也逐渐转向一天一次疗法。因为药物毒性与峰值浓度相关，故一天一次给

药时应进行血药浓度监测，以保证其安全性.

常用的药动学和药效学参数 近十年来，有关抗感染药物的药动学和药效学取得了很大的发展，有关PK/PD的概念逐渐被人们接受，为了统一概念便于交流，2002年在荷兰奈梅根(Nijmegen)召开的国际抗感染药理学会( internation society of anti-infective pharmacology，ISAP)会议对PK/PD的术语作了统一规定。药动学参数(如AUC、峰浓度)和微生物参数(如MIC)之间的定量关系称之为PK/PD指标(图1)。 1) 生物利用度(bioavailability)：系指药物从某制剂吸收进全身血循环的速度和程度。通常通过测定药物进入全身血循环的相对量用血药浓度－时间曲线下面积AUC0-∞或尿中排药量表示吸收程度。 2) 半减期(h

alf-life，T1/2)：即指血药浓度下降一半所需要的时间。 3) MIC：(minimum inhibitory concentration)：最低抑菌浓度，即为能抑制细菌生长的最低的抗菌药物浓度。 4) MIC90：能抑制90%以上细菌生长的抗菌药物浓度。 5) AUC：24h内稳态血药浓度时间曲线下的面积。即24hAUC或AUC0-24，或AUC24。 6) AUC/MIC：即24hAUC和MIC的比值。 7) Peak或Cmax ：血药峰浓度，给药后达到的最高血药浓度。 8) Peak/MIC(Cmax/MIC) ：抗菌药物峰浓度和MIC的比值。 9) PAE(post antibiotic effect)：抗生素后效应，即在去除抗菌药物后，能够抑制细菌生长的时间。 10) sub MIC effect：亚抑菌浓度作用，即在抗菌药物浓度小于MIC时，抗菌药物对细菌的抑制作用。