阿片类药物镇痛效果影响因素的研究进展

传 的地位，药物

物效应和副作用个

、转运蛋白、

的

的研究进行

和物作用靶点的 性特别是

的单核B

性(SNP)是引一( ， 年、性别、肝 、肥胖 对其镇痛

定的影响，

[关键词]

对 这些影响 ，从而指 床 物的用药(物；镇痛； 性；年；性；肥胖DOI： 10. 3969/j. issn. 2096 -2681.2019.03.012Advancrinnrrirarchonfactorinnfiurncnng thranaigrincrfrctofopnondiMA Huiqin，ZHAN Leyun，XU QingwenDepartment of Anesthesiology，The People] Hospital of China Three Goraes University，Yichang 443000，ChinaCoaespondongauihoa： ZHANLeyun， ETmaoi： Leyunihan@163. com[ Abitract] Opooodsaaeihemosiwodeiyused anaigesocdaugsaipaeseni， and iheoaanaigesoceaeciswaaywodeiyamongondoeoduais.Theae

aaemanyaacioasihaican causeihesedoaeaences， amongwhoch geneiocaacioaspiayan ompoaianiaoie.Daugmeiaboiosm eniymes， iaansT

porters，receptors，and genetic polymorphisms of drug taraets in particular gene single nucleotide polymorphisms ( SNPs) are alse impor- ianicausesoaondoeoduaidoaeaenceson opoood daugeaecisand sodeeaecis.In addoioon， age， gendea， ioeeadosease， kodneydosease， obesoT iyand oiheaaacioasmayaisohaeeaceaiaon ompacion iheanaigesoceaecis.Thosaaiocieaeeoewsiheaeseaach on iheseonaiuencongaacioasio

guodeihecionocaiuseoaopoooods.[ Kry wordi] opooods； anaigesoa； geneiocpoiymoaphosm； age； gendea； obesoiy阿片类药物是从阿片（罂粟）中提取的生物碱及 内外的衍生物，与中枢特异性

痛。

造成这 进行 （1遗传因素的 ， 中 传作用，能的地 ， 对影响 物镇痛 的物 、吗啡、轻考物和物（如鼻内芬太尼、舌应用于镇痛。不酮、芬太尼、哌替睫等；新出现的混合

通过 传递的 芬太尼）已经上市［1］，

是生物遗传 的 ，所以传的本质制的疼痛不仅会对 造成有害的影响， 的疼痛 坏患者的自主性、尊严和 持续力［2］（是 。药物 学研究发现， 在物镇痛治疗的个 中发 的作用［5］（已术 痛的 制和管理显然是手术患者最 研究报道证实，药物 、转运蛋白、 和 物的问题，也是 科医生最 痛的生理反应

围手术期疼痛管理为

的问题，因为 术疼不良影响。

的术 和降低发病率提作用靶点的 性特别是 的单核B 态性（singia nucleotida polymorphism，SNP ）是引起阿片

物效应和副作用个 的 ［6］（1.1

了基础，

的地位［3-4］（ 物在术 痛管理中仍 '重物在围术期的镇痛 个代谢酶基因多态性性是 物 传 性的

发 变而产生的遗

，需及时 量， 镇痛 欠佳。础，是指一个或多个

收稿日期：2018 -10 -27 ；接受日期：2018-12-03基金项目：宜昌市医学拔尖人才培养工程（2017年）作者简介：马会芹，硕士研究生，E-mail： 297186050@qq.com通信作者：占乐云，E-mail: Leyunzhan@163.com3期 马会芹，等.阿片类药物镇痛效果影响因素的研究进展传变异，可引起代谢酶活性的变化，或引起蛋白酶

分 全 。性对阿片类药物影响的研

究十分

,Yuyn等⑺从88例

术患者提取人肝微粒体，研究芬太尼在人肝微粒体中的

，得出与 野 *1/*1的患者或

：*1/*1G的杂合患者相比，*1G/*1G变体的芬太

尼代谢率明显降低，得出CYP3A4 * 1G基因多态性 影响中国患者肝微粒体中芬太尼的 ；Yan等&8'证实CYP3A4 *1G

性与芬太尼宫腔镜手术镇痛，变

者使用同样剂量的芬太尼镇痛效果佳；Zhang等⑼对191例行肺切除术的肺癌

患者行基因分型得出CYP3A4 * 1G基因多态性患者

在 术中全身麻醉 的舒芬太尼明 低;Lv等［10］对 妇术后镇痛舒芬用量进行研究得出纯

合子CYP3A4 * 1G的产妇和野生型相比舒芬太尼用 量 ；Dagostino等&11'对224例 利慢性下腰痛患者用

或 酮治疗的 进行回顾性分析,得出CYP2D6 性与 物治疗结果明 I(Toco等［12］报 了 1例12岁 性UGTA1 缺

性，静脉注射吗啡后中枢呼吸暂停

；药物基因组测

患者在UGTA1 (—种参与吗啡代的酶)的-887829 SNP上T 纯合，这种多态性是功能缺失的变体，导致吗啡代谢受损。Zhang 等［13'对115例 癌根治术患者术后行自控镇痛芬太

尼用量进行临床 分析，得出 茶酚氧基转移酶(catechol-O -methyltransferase， COMT )基因

单倍型ACCG的患者在术后第24、48 h消耗芬太尼 最多。以上研究支持了 变的

影响代谢酶的活性，降低

率的同时达到更好的镇痛 ，同时不良反应的

增加，提醒我们在接镇痛

进行个体患者的 分型，行精确用药指导， 治疗，减不良反应。1.2

转运体基因多态性药物转运体在体内药物的吸收(absorption) %分

布(distribution )、代谢(metabolism )及排泄(excre­tion) 的过程(ADME)中发挥着关键的作用［14］(转运

在各 的不同分布以 性，导某 物的吸收、分、 和泄过程 明的个 。P-糖蛋白(P-glycopotein，P-gp )是三磷酸腺B结

合盒转运蛋白B家族成员1 ( ABCB1)基因编码的转 运蛋白。ABCB1基因C3435T SNP与阿片类药物差173异有关［15'16］; 一项回顾性研究［17］证实ABCB1基因

C3435T多态性可能与患者术后24 h视觉模拟评分

法(VAS)评分无关， T 的非妇科手术患者术 24 h

物使用量 更 ，性可以作为

患者术

物使用量的预测指标；朱敏等&18'研究尚不能认为ABCB1 C3435T%

G2677A/T影响癌痛患者的疼痛感知，但ABCB1 C3435T% G2677A/T可能会影响癌痛患者24 h阿片

量， 是 用量个

的 一。Hajj等［19］过对95例患者

性及术后吗啡 ：量进行研究，结果显示，ABCB1 C3435位点基因

CC/CT型的患者

吗啡剂量远高于TT型患者，ABCB1 C3435T

性对术 患者吗啡镇痛治疗剂量 影响。转运 性对 物的影响的研究不是特 ， 出的结论是 是阿用量个

的 ，期更 的、更力的研究证明转运

性与

物应用个体化

的 (1.3药物受体基因多态性物作用于中枢神经系统的阿片受体而

发挥镇痛作用， 动 不同的药理效应将其分为4种

，即%

、)

、'受体和b受体；其中% 是内源性和外源性阿片物质镇痛、

、赖

应的关键性靶点，由% 基因(OPRM1)编码。由0PRM1编码的mu-opioid

receptor ( MOR)，自然地调节对疼痛的镇痛反应，并

控制许 物滥用的回报效应， 物、尼古丁和乙醇，0PRM1的 传变异，特 是非同义

性A118G，已经多次与治疗疼痛和各种阿片类 药物依赖的 性联系在一起［20］(荟萃分析证实了 ％阿片类受体！ OPRM1)的

A118G SNP对术 痛和

反应的变异性影响［21］(与野生型A118A相比，118A > G OPRM1需

更

量的吗啡［22］；李

［23］检测66例癌痛患者OPRM1 A118G 性， 不同基因型患者物的使用 量， 出 OPRM1 A11(G

影响我国汉族癌痛患者

物的使用剂量。、 转运 和

性对物应用 的 的研究均有报道，但是物在 内的过程十分 杂， 与 痛的

杂，

个

的 作用。

的研究方向应 不同靶点，不同 ，多个

的联合作用，不同种族环境 的 作用，开展174麻醉安全与质控(Perioperative Safety and Quality Assuranee ) 2079, 3 (3 )中心、多种族的 床试验来研究物ADMEN程中的个 ，为

实现物在临床上的个体化用

础。2其他因素除了基因因素以外，其他的一些因素如年龄、 性别、肥胖、肝 和肾脏疾 同样影响药物的镇痛作用。2.1 年龄年龄的差异，药物的作用 变化和严 床。婴幼儿和老年人这两个

在物的镇痛

与青壮年人 在明

。尽管 年龄的增长， 构成发生了变化，阿片物的分 不会改变［24 - 25］,与年 的代变化更为明显。影响婴 物持续时

的 ：(1)细胞色素P450系统未成熟；(2)肾清除率减少

( 半衰期 );(3)血脑屏障未成熟， 脑中药物浓度

。新 和婴儿的 和成人和 ，这 是

肝血流量增加(按质量标准化)和/或蛋白结合改变 ，芬太尼是 在新

症 中应用最 的 镇痛药物［26］(

物的 量在儿童间和同一在不同时 ，没 上限镇痛作用，需要以 量递增，

痛 制，同时监测副作用［27］(物的药动学和药效学有重要的年龄变 化，与年

的肝血流减

肝提取药物的减少和半衰期增加，年

性

降可活性

物的 ，

性,在老年人中

物都 增强的 学敏［24］。吗啡的平均剂量随年龄的增加而减少［22］ ; 3

，为了尽量减 物不良事件，与 壮年人 ，老年人和婴幼儿用 更加谨慎，剂量变化应缓慢。2.2性别床医生向更个性化的疼痛治疗策略迈进，

生物性别的

性变 明显。回顾研究疼痛和镇痛的性 的 床和动物 明，药物在男性中比女性中更 ［28 - 29］，女性性更多的镇痛药物。

管周围灰质(periaque­

ductal gray，PAG )及其向嘴端腹内侧髓质(rostral ventomediai medulla, RVM)和脊髓背角的下降投影

是 镇痛中 的性 的关键 学础&28 , 30］o以在女性的疼痛管理方案中，性 须加以考虑， 新的或其他非 物在男性和女性治疗中同样 (2.3肝病和肾病所有的

物都经肝脏代谢，经肾脏清除。种

的

损会改变 物，尤 是半衰期，排泄减

物的 。肝脏

的改变，如肝血流量的改变，肝酶的诱导，蛋白结合的改变和生物利用度的改变，使 这一过程更加复杂［31］(对肝 不全患者，对给定剂量

物或

物的 和 损、酸变化、蛋白质 变化、分布量和吸收变化都能对

物反应的改变。一篇 芬太尼

衍生物舒芬太尼、阿芬太尼和瑞芬太尼在儿科人群中的药理作用的

计分析了(00名患，得出芬太尼

衍生物的药动学似乎不 性肾脏或肝脏疾 改变，但是严肝 增加其呼吸抑制的 ［26］; 一 顾性研究［32］明确的证

明吗啡

活性产物在肾损害中的 ，对海 和

的潜在毒性做出了类似的 ，因为 同的

径。物仍然是减 痛的关键，不应该延

迟对肝病、 患者 止痛药的适当使用。可以减少给药频率或剂量以改善患者的不良反应。2.4肥胖肥胖的定义是指相对于瘦体质的身体脂肪或脂

肪 过量。常用质量指数(BMI)评价肥胖程度，计算公式为BMI=体质量(kg)/j (m)2，BMI$ 30 kg/m2为肥胖。Hyn等［33］出了肥胖患者与非肥胖患者相比有

更高的绝对药物清除率，药物的 率与瘦体质量(LBW)呈线性

。一

芬太尼在临床严重肥胖 年患者进行减肥手术的药动学研究表明芬太尼在肥胖

年 床 度肥胖患者中的 作用增强［34］; 一 性别、BMI与踝关节骨折术

痛评分的

的研究 出 在 痛评分 似的 ，肥胖患者在使用

质量(ABW)时，与非肥胖患者 ，在术中接 质量的吗啡剂量相［35］(陈志 ［36］研究以瘦体质量给药在肥胖患者无痛人流中的应用中发现瘦体质量组虽然芬太尼的 总量相对减少，但是术中

扭动并无增加，宫缩痛 明显增加，得出芬太尼在肥胖患者中适合按瘦体质量给药。一项全 学关联的研究［37］发现OPRM1与3期 马会芹，等.阿片类药物镇痛效果影响因素的研究进展脂肪摄入量 ， 动的使用会增加脂肪摄入量，

肥胖。

物在肥胖患者中的镇痛

是 他机制我 更多的基础和临床研究来进一步探索。

对于肥胖患者给 议的证

不充分，

更大的样本量进行强有力的方法学临床结果研究，为 这些药物的剂量建议 经验证据[38](物的使用是一把“双刃剑”，合理应用

物能给患者

安全无痛的就医体验，将 不利影响。

物的镇痛效是 共同作用的结果，使用时需结合患者个

全 ，合理应用。精准医疗是 医疗

发展的大趋势， 仍有许多问题 ，期真正实现这一目标。参考文献：[1] MERCADANTE S，PORZIN G，GEBBIA V. New opioids[ J]. J CUu

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由四部分组成：目的（Objective）:研究的目的和任务，所涉及的主题范围。方法（Methods）:所用的原理、方法、对象、 材料、程序等。结果（Results）:研究的结果,数据,被确定的关系，观察结果，得到的效果，性能等。结论（Conclusion）:

结果的分析、研究、比较、评价、应用，提出的问题，今后的课题，假设，启发，建议，预测等（指示性摘要一般以100个实词为宜（指示性摘要主要介绍论文的论题，或概括表述研究的目的，讲述论文的主题 思想，表明文献的论题和所取得的成果的性质及所达到的水平（