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多囊卵巢综合征的病理生理研究现状

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综述 Review 多囊卵巢综合征的病理生理研究现状 石丽云 王玉洁 何芳 王国平 518036; 2.汕头大学医学院 1.北京大学深圳医院妇产科, 广东 深圳【关键词】多囊卵巢综合征;激素变化;病理生理 【中图分类号】R711.75 【文献标识码】A 【文章编号】1 009—325 7(2 009)01—0046-04 作用于垂体分泌促性腺激素,以脉冲形式分泌。 正常女性的卵巢周期与单卵泡发育取决于两个反 馈调节,一为围排卵期的卵巢雄激素进行性升 多囊卵巢综合征(PCOS)是发生于育龄女性最 常见内分泌紊乱疾病之一,发生率可达4%~8% [1【l935年Stein和Leventhal首次报道了关于7 。高,诱导下丘脑一垂体的G12RH和LH大量释放, 促进排卵发生,此为正反馈调节;二为卵巢雌激 素对下丘脑一垂体功能的经常性负反馈调节,使 位妇女的研究,证实多囊卵巢综合征典型表现为 闭经、多毛、肥胖及卵巢多囊状态等,随着对该 复杂疾病研究的深入,最近认识到P C O S不仅涉 及生殖健康问题,还是一种代谢综合症,主要病 理生理缺陷为高雄激素血症、高胰岛素血症、黄 体生成素(LH)水平升高、卵泡刺激素(FSH) 水平降低、LH/FSH比值升高、高瘦素等。 卵巢内窦状卵泡的发育存在卵泡刺激素(F S H), 保障单卵泡的选择性和优势化。P C O S患者主要 表现为负反馈调节机制的增强和正反馈调节机制 的丧失,以致下丘脑一垂体一卵巢性腺轴功能紊 乱,促性腺激素的异常分泌,主要表现在L H升 高、FSH降低、LH/FSH升高等。 1.1黄体生成素(LH)升高 LH分泌过多 是PCOS的特征之一。在PCOS患者LH异常很常 见,且是PCOS发病的主要环节。 P C O S存在下丘脑一垂体一卵巢轴功能异常 因外周 体激素的不适当反馈,主要为来源 1 促性腺激素变化 促性腺激素是垂体分泌的生殖调节激素,包括 , 黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH),两者均 为同种细胞分泌,均为糖蛋白激素,每种激素由 和p两个亚单位组成,此亚单位虽由同种细胞产 生,但各受不同基因,各自的分泌量和结构也 于卵巢及肾上腺的雄激素在外周组织转化为雌 酮,雌酮对下丘脑形成不适当反馈,致使GnRH分 泌频率增加;下丘脑、垂体的自身功能异常,主 要是多巴胺数量及活性相对不足,导致垂体分泌 GnRH增多。GnRH脉冲频率过快促使下丘脑分 泌过多LH,LH脉冲频率和振幅升高,导致平均 水平升高,无周期性改变及黄体生成素峰出现。 L H直接作用于卵泡膜细胞,通过增加细胞内直 不相同,合成后各自释放入血循环运行,此时它们 都不具有生物活性,需待两个亚单位相结合后方 发挥其激素活性。 下丘脑合成的促性腺激素释放激素(GnRH)) 46 J0URNAL OF RARE AND UNCoMM0N DISEASES V0l_16 No.1 2009 链裂解酶的活性,使卵泡膜细胞产生过多的雄激 素_3l 。过多雄激素在外周转换为雌酮,而雌酮 又增加GnRH促垂体分泌LH敏感性,LH分泌更 多,形成了恶性循环。 1.2卵泡刺激素(FSH)降低P C OS患者 体内高脉冲频率的GnRH不利于FSH的合成和分 泌。F S H对于卵泡成熟和维持颗粒细胞雌激素生 成具有重要的作用,对卵泡发生很重要,PCOS由 于高L H致卵泡不能充分成熟,被俘获的颗粒细 胞数量少,芳香化酶活性低,卵泡膜细胞分泌的 雄激素转化为雌激素受阻,导致雌激素合成减 少,维持在相当于或低于卵泡早期的水平,抑制 FSH分泌,无法达到触发LH峰的水平。因此多 数学者认为P C O S无排卵的直接原因是F S H不 足,FSH的合成和分泌减少,卵巢颗粒细胞功能 受阻,优势卵泡选择受阻致无排卵。 1.3LH/FSH升高 在促性腺细胞上,GnRH 脉冲频率决定了部分黄体生成素与卵泡刺激素按 比例合成。增加GFIRH频率,使黄体生成素p亚 单位比卵泡刺激素p亚单位更易形成。降低下丘 脑促性腺释放激素脉冲频率,使卵泡刺激素p亚 单位更易形成。Kalro等研究发现,促性腺激素亚 单位的基因表达受G n R H—I调节,高频率的 GI1RH脉冲诱导LH mRMA表达增加,但不影响 FSH mRMA的表达,其结果是黄体生成素的分泌 高于卵泡刺激素,同时由于多囊性卵巢分泌过多 抑制素选择性抑制垂体卵泡刺激素分泌,从而使 黄体生成素/卵泡刺激素比值增加_5]。 据De等报告,在PCOS患者中,有55%~75% 黄体生成素升高水平远高于卵泡刺激素下降水平 I6]。因此,PCOS患者表现为高雄激素血症、LH 脉冲频率和幅度增加,LH/FSH比值>2,甚至3, 但肥胖患者由于瘦素等因素对中枢L H有抑制作 用,LH/FSH比值可在正常范围内。 2 高雄激素 雄激素升高是P C O S的主要特征。适当的雄 激素可促进卵泡发育,过多时可干扰L H对颗粒 细胞的作用和卵泡成熟,阻止优势卵泡出现,并 加速卵泡的闭锁,是P C O S病人不孕的最主要因 素之一。其作用机制为:雄激素可通过负反馈作 用使垂体分泌的FSH降低,同时不出现月经中期 的FSH分泌高峰,也可通过正反馈作用使LH分 泌增多,刺激卵泡膜细胞增生,雌激素前体、雄 烯二酮和睾酮的生成增加. 当LH浓度相对高于FSH时,卵巢倾向于合 成雄激素,PCOS患者LH升高水平远高于FSH下 降水平,LH可直接作用于 巢的 p泡膜细胞,增 加细胞内P450C l 7仅的活性,使卵巢内卵泡膜细 胞产生过多雄激素, 同时L H能诱导卵巢合成胰 岛素样生长因子IGF—I受体,使其结合量增加,并 能诱导卵泡膜细胞增生,促进卵巢雄激素的合成 和分泌[引。P450Cl 7 酶是促进卵巢与肾上腺l7 一羟化酶和l 7,2 0裂解酶活性的专一性的酶, P450C 1 7 酶的缺陷导致PCOS的高雄激素血症 Colak等研究表明,PCOS妇女肾上腺功能是极度 活跃的"1。 3 高胰岛素血症 Pasquali等认为,高胰岛素血症对高雄激素血 症的产生起重要促进作用『8】。高胰岛素加强雄激 素合成的可能的机制为:(1)胰岛素直接刺激垂体 分泌黄体生成素及卵巢功能,使卵巢卵泡膜细胞 增生,P450C l 7ct酶活性增加,雄激素合成增多。 (2)胰岛素增加卵泡膜细胞黄体生成素受体基因的 表达。提高卵巢对促性腺激素的敏感性,加强黄 体生成素刺激的雄激素合成。(3)高胰岛素可促进 PCOS患者卵巢间质细胞合成IGF-I,IGF-I可以 通过多种途径参与调节雄激素的生成。(4)高浓度 胰岛素还能与其受体同源60%的IGF-I受体结合, 使IGF—I受体大量激活,加强关键酶激活,促进 雄激素的合成。(5)高胰岛素使肝脏合成分泌性激 素结合球蛋白减少,血性激素结合球蛋白水平下 降,血游离睾酮水平增高,使雄激素利用度增加, 罕少疾病杂志 2009年02月第16卷第l期47 高胰岛素还抑制肝脏产生胰岛素样生长因子结合 球蛋白IGFBP-I。(6)PCOS患者卵巢间质细胞上胰 岛素受体构象改变,导致受体后细胞内胰岛素对 相关[13]。故有假说认为,低剂量瘦素能刺激E 2 合成和卵泡发育,高浓度瘦素则产生相反效应, 抑制E2合成促进雄激素合成。Wilewies等研究显 示血瘦素增高的同时,血DHEAS浓度降低[】 。 D H EA S通过调节可溶性瘦素受体水平,可能对 瘦素的生物利用度起作用fl 。 碳水化物代谢调节的改变而影响细胞的甾体激素 合成。(7)高胰岛素血症增加肾上腺对促肾上腺皮 质激素的敏感性,使肾上腺产生过多的脱氢表雄 酮和硫酸脱氢表雄酮。 在动物试验及人体研究均已经证实存在脂肪 4 高瘦素 瘦素是由脂肪细胞合成分泌的一种蛋白激素。 主要调节食物摄入和能量代谢平衡,可促进发 育、启动青春期、调节生殖功能。在卵巢,瘦素 通过瘦素受体调节侧链裂解酶和1 7 一羟化酶 mRNA的表达,黄体生成素对雄激素分泌的 作用。近年大量研究表明,瘦素与PCOS代谢异 常可能存在一定相关性。 Veldhuis等对青春期非肥胖的PCOS患者的研 究显示,瘦素与黄体生成激素(LH)脉冲的同步释 放相一致,与雄烯二酮及睾酮间的协调作用减 弱,提示在PCOS患者中,瘦素与促性腺激素、雄 激素间可能存在密切的协调关系『9】。 P C O S患者循环血瘦素波动在相对高的水平, 尤其是肥胖P C O S患者瘦素水平较高,无周期性 昼夜节律,脉冲分泌与黄体生成素脉冲分泌同步 【i0】,加速性成熟,发挥影响内分泌和生殖系统的 功能。研究发现PCOS患者LH与瘦素释放波动的 协同性改变[1 l,使颗粒细胞分化终止、未成熟 卵泡不能发育到排卵前阶段,并阻碍了瘦素对 LH等促性腺激素的调节作用,参与了PCOS无排 卵性月经紊乱的形成。 近年的研究显示,瘦素不仅能通过性腺轴间 接影响 p巢性腺激素释放,多p泡液高浓度瘦素诱 导下的一氧化氮(NO)还能直接抑制卵巢颗粒细胞 上芳香化酶活性,阻止雄激素向雌二醇(E 2)的转 化,导致高雄激素血症形成¨川。但也有报道称 瘦素能增加体外培养的人颗粒细胞E 2的产生,部 分临床研究亦显示,患者瘦素浓度与E 2水平呈正 48 J0URNAL OF RARE AND UNC0MM0N DISEASES V01.16 No.1 2009 一胰岛轴,瘦素作为该调节轴的中介激素,调节 胰岛素的分泌。在生理状态下,胰岛素促进瘦素 的分泌,而瘦素抑制胰岛素分泌 ,其存在双 向调节作用:一方面,胰岛素可增加瘦素mRNA 的表达,提高其血浆浓度,刺激其释放;另一方 面,胰岛B细胞上有瘦素受体,瘦素与之结合后 可通过中枢神经系统抑制B细胞分泌胰岛素。此 外瘦素受体缺陷,瘦素信号转导通路缺陷后脂肪 一胰岛素轴的反馈调节系统受损等亦可致IR的发 生m]。由于PCOS的形成及发展与高胰岛素血症 及胰岛素抵抗密切相关,于是近年应用胰岛素增 敏剂治疗P C O S患者血清瘦素、胰岛素水平均显 著下降 l 8、l 。 5 其它激素变化 此外,P C O S患者其它一些激素的变化对 PCOS的临床表现起了协同作用。PCOS卵巢的卵 泡分泌的E2量相当于正常早、中卵泡期水平,但 血清升高的雄激素在外围组织转变为E l,尤其是 肥胖患者转变率更高,因此,血El/E2浓度比> l;E1腺外生成量无周期性变化,游离E2也相对 增高。PCOS患者体内多卵泡合成过多雌激素,其 病理后果可降低F S H水平和卵巢无排卵,其临床 后果可增加雌激素依赖性肿瘤的发生率高。另外 文献报道约1 0%~30%的PCOS的患者有轻度高 PRL血症。PCOS患者还存在生长激素(GH)轴功 能异常。非肥胖PCOS患者GH脉冲振幅增加,刺 激生成的胰岛素样生长因子一l(IGF—1)通过旁 分泌作用于卵泡膜一问质细胞,与L H协同增加 雄激素的生成。相反,在肥胖正常妇女及P C O S 患者表现低生长激素状态,但肥胖妇女存在的高 胰岛素血症、低G H使脂肪分解受抑制,更加重 肥胖。 6小 结 P C OS是一种极为复杂的内分泌疾病,研究表 明P C O S各激素的病理生理变化互相影响互相制 约,如高浓度黄体生成素和高浓度胰岛素的协同 作用,起初引起颗粒细胞和间质细胞增生,导致 高雄激素血症,高雄激素血症进一步导致卵泡萎 缩,使颗粒细胞减少,雌激素和黄体分泌减少而 黄体生成素和胰岛素则刺激卵泡膜细胞增生,分 泌过多雄激素,导致严重的高雄激素血症,雄激 素可通过负反馈作用使垂体分泌的FSH降低,也 可通过正反馈作用使L H分泌增多,刺激卵泡膜 细胞增生,雌激素前体、雄烯二酮和睾酮的生成 增加等。目前临床上对PCOS的治疗多以某种病 理生理变化导致的某些临床症状为主,而容易忽 略其相互影响导致潜在的其它激素变化,因此对 于其发病的病理生理基础有全面和整体的把握对 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