第２８卷第３期２００７年６月 西安交通大学学报（医学版）ＪｏｕｒｎａｌｏｆＸｉ，ａｎｊｉａｏｔｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（Ｍｅｄｉｃａｌｓｃｉｅｎｃｅｓ）Ｖｏｌ．２８Ｎ０．３Ｊｌ ｌｌ．２００７今专家述评今自身免疫病的生物学治疗进展朱本章，蒲丹（西安交通大学医学院第一附属医院内分泌科，陕西西安７１００６１）摘要：临床工作中，自身免疫病的治疗极具挑战性，传统上采用的糖皮质激素和免疫抑制剂等化学药品治疗虽然有效，但长期使用都不可避免的带来很多毒副作用。近１０余年来，基于该病发病机制中不同环节的特异性生物学治疗成为热点，它们的应用使治疗过程能够终止自身免疫反应的破坏作用而又不伤害正常的免疫防御系统成为可能。关键词：自身免疫病；传统治疗；生物学治疗中图分类号：Ｒ５９３．２文献标识码：Ａ文章编号：１６７１一８２５９（２００７）０３一０２３３一０４ＡｄｖａｎｃｅｍｅｎｔｏｆｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｔｈｅｒａＰｙｆｏｒａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅｓＺｈｕＢｅｎｚｈａｎｇ，ＰｕＤａｎ （ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，ｔｈｅＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌ，ＭｅｄｉｃａｌｓｃｈｏｏｌｏｆＸｉ’ａｎｊｉａｏｔｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｘｉ’ａｎ７１００６１，Ｃｈｉｎａ）ＡＢＳＴＲＡＣＴ：Ｔｒｅａｔｉｎｇａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅｓ（＾ＩＤ）ｉｓａｃｈａｌｌｅｎｇｅｆｏｒｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ．Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌｌｙ，ｗｅｕｓｅｃｏｒｔｉｓｏｎｅｏｒｏｔｈｅｒｉｍｍｕｎｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｔｏｔｒｅａｔＡＩＤａｌｔｈｏｕｇｈｗｅｋｎｏｗｔｈａｔｔｈｅｓｅｋｉｎｄｓｏｆｄｒｕｇｓｃａｎｃａｕｓｅｓｏｍｅｓｅｖｅｒｅｔｏｘｉｃａｃｔｉｏｎｏｎＰａｔｉｅｎｔｓｉｆｕｓｅｄｌｏｎｇｅｒ．Ｆｏｒｏｖｅｒｔｅｎｙｅａｒｓ，ｔｈｅｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｔｈｅｒａＰｙｆｏｒＡＩＤ，ｗｈｉｃｈｓＰｅｃｉａｌｌｙｔａｒｇｅｔｓｔｏｔｈｅＰａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆＡＩＤ，ｈａｓｌｏｎｇｂｅｅｎｅｎｇａｇｅｄｉｎｔｈｅｓｔｕｄｙ．ＴｈｅｓｅｎｅｗｄｒｕｇｓｃａｎＰｒｏｔｅｃｔｔｈｅｎｏｒｍａｌｉｍｍｕｎｅｓｙｓｔｅｍｗｈｉｌｅｓｔｏＰＰｉｎｇｕｎｄｅｓｉｒａｂｌｅｉｍｍｕｎｅｒｅａｃｔｉｏｎｔｏｔｈｅｔａｒｇｅｔｏｒｇａｎ．ＫＥＹＷＯＲＤＳ：ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅ（ＡＩＤ）；ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌｔｈｅｒａＰｙ；ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｔｈｅｒａＰｙ自身免疫病（ａｕｔ ｏｉｍｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅ，ＡＩＤ）是一组临床表现广泛的疾病，国际上认为是“５Ｄ’，病，即痛苦（ｄｉｓｃｏｍｆｏｒｔ）、残废（ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ）、药物中毒（ｄｒｕｇｔｏｘ－ｏｔｙＴｃｒｅｎ，Ｔｒｅｇ）是一种具有免疫调节作用的细胞群，通过直接细胞接触或分泌调节性细胞因子，主动抑制Ｔ细胞的活化与增殖，在维持机体免疫耐受、免疫应答稳态和防止发生自身免疫性疾病中起重要作用。来自胸腺的天然型Ｔｒｅｇ细胞除了通过直接接触及细胞因子依赖机制抑制反应性Ｔ细胞的活化与增殖外，尚能诱导其他ＣＤ４＋的Ｔ细胞亚群向抑制性Ｔ细胞转变。故诱导Ｔｒｅｇ细胞亚群的增殖成为生物治疗的新途径。但是，这类细胞亚群在外周循环中数量极少。近来有研究表明，在体外与负荷抗原信息的耐受性树突状细胞共培养，或利用白介素一２和转化ｉｃｉｔｙ）、经济损失（ｄｏｌｌａｒｌｏｓｓ）和死亡（ｄｅａｔｈ）。自身免疫病的治疗目标主要是修补特定的免疫缺陷或改变整个免疫反应，目的是在不破坏正常的免疫防御的前提下能够终止自身免疫反应的破坏作用。但事实上对于每一位临床医师来说，该类疾病的治疗极具挑战性，通常采用的糖皮质激素和免疫抑制剂等化学药品治疗虽然有效，但长期使用都不可避免的带来很多毒副作用，使病情得到缓解的同时增加了患者发生肿瘤和感染扩散的危险。近１０余年来，基于该类疾病发病机制中不同环节的特异性的生物学治疗已成为研究的热点，并有着可能发展为临床治疗的趋势。因此，本文就此领域的进展作一综述。１针对Ｔ细胞的生物学治疗表型为ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋的Ｔ细胞（ｒｅｇｕｌａ－收稿日期：２００６一１１一０１修回日期：２００６一１２一１６生长因子书可使大量未接触抗原的Ｔ细胞分化成ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦＯＸｐ３＋的Ｔｒｅｇ细胞。这些细胞具有与天然型Ｔｒｅｇ细胞相同的表型和功能，同样可以诱导ＣＤ４＋ＣＤ２５一细胞产生抑制能力，从而能保持抗原特异性ＣＤ４＋调节细胞的不断更新［３。在小鼠的实ｌ验性自身免疫性甲状腺炎研究中，发现Ｔｒｅｇ细胞在体内、外具有明显抑制小鼠效应性Ｔ细胞的功能，因而具有抑制小鼠发生自身免疫性甲状腺炎的作用阁。２针对Ｂ细胞的生物学治疗Ｂ淋巴细胞具有高效的抗原提呈作用，除了非特甚金项目：国家自然科学基金资助项目（ＮＯ．３０３７ｏ６７８）作者简介：朱本章（１９４８一），男（汉族），教授，硕士生导师．西安交通大学学报（医学版）第２８卷异的胞饮外，还借其表面的Ｂ细胞受体结合并浓集抗原，通过胞饮和加工后，以抗原一主要组织相容性复合体分子复合物的形式提呈给Ｔ细胞。由于Ｂ细胞受体对特异性抗原的高亲和力，即使在抗原浓度非常低的情况下，Ｂ细胞也能高效地产生自身抗体、发挥抗原提呈和调节其他免疫细胞的作用。因此，耗竭Ｂ细胞已成为自身免疫病可能的治疗策略。大剂量激素和２次７５ＯｍｇＣＴＸ静脉冲击的同时，静脉应用ＲＴＸ５００一１ｏ００ｍｇ／次，共２次，结果发现除１例失访外，其他２４例患者在随访６个月时全身症状、皮肤损害和关节症状均得到改善，抗ｄｓ一ＤＮＡ和补体Ｃ３水平也明显改善，有２例患者分别在用药后２一４年无复发，且未再用免疫抑制剂。ＣＤＺｏ单抗的问世为自身免疫疾病开创了一个 新的治疗靶位，并对Ｂ细胞在自身免疫疾病中的作２．ＩＣＤＺ。单抗作为Ｂ细胞特异性抗原，绝大部分ＣＤ２０分布于Ｂ淋巴细胞表面，影响Ｂ细胞激活、识别、及细胞周期从Ｇｌ期到５期的进展。因此，用有了重新认识。自１９９７年至今，已有超过１２５０００例患者接受了该药的治疗。首次输注时会引起发热、ＣＤ２０对Ｂ细胞的增殖与分化有十分重要的作用。一种鼠人型的抗ＣＤ２０的单克隆抗体利妥昔单抗（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ，ＲＴＸ，美罗华）可以选择性的大量清除Ｂ细胞。１９９７年获美国ＦＤＡ批准用于治疗人类恶Ｊ性、顽固性滤泡低分化非霍奇金淋巴瘤，疗效尚令人满意［３。目前，许多学者又将该药试验性地推广用于治疗系统性红斑狼疮（ｓｙｓｔｅｍｉｃｌｕｐｕｓｅｒｙｔｈｅｍａｔｏ－ｓｕｓ，ＳＬＥ）及类风湿关节炎（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ＲＡ）等其他自身免疫病。利妥昔单抗治疗ＲＡ：２００４年Ｅｄｗｏｒ ｄＳ等巨４〕报道了ＲＴＸ治疗ＲＡ的随机、双盲对照研究的结果。在这项共有１６１例患者参加，所有患者均为活动期，且对先前的改善症状的抗风湿药治疗无效。患者被随机分为单用甲氨蝶吟（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ，ＭＴＸ）对照组、单用ＲＴＸ组、ＲＴＸ加环磷酞胺（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａ－ｍｉｄｅ，ＣＴＸ）组和ＲＴＸ加ＭＴＸ组。所有ＲＴＸ的用量均为Ｉ０００ｍｇ／次，每２周静滴１次，共２次。治疗４２周和４８周后，同时用美国风湿病学会标准与欧洲抗风湿病联盟标准评估治疗效果。结果显示在所有使用ＲＴＸ治疗组中，ＲＡ的缓解率显著高于对照组（６５％一７６％ｖｓ．３８％，以美国风湿病学会标准标准判断；３８％一８５％ｖｓ．３８％，以欧洲抗风湿病联盟标准判断），并且在ＲＴＸ联合ＭＴＸ组，所有ＲＡ的缓解一直保持到４８周。利妥昔单抗治疗ＳＬＥ：传统观点认为， ＳＬＥ的发生是由于致病性Ｔ细胞促使Ｂ淋巴细胞的高度活化而产生多种自身抗体引起发病。事实上外周特异的细胞因子能够增强Ｂ细胞的增殖能力，而且Ｔ细胞通过协同刺激分子可产生某些抗凋亡信号均可导致更多的自身反应性Ｂ细胞产生更多的自身抗体以致组织损伤。因此，Ｂ细胞的功能紊乱亦是ＳＬＥ的重要发病原因。目前，利妥昔单抗已被试验性用于治疗ＳＬＥ。１、１１期临床试验提示，ＲＴＸ可使约２／３难治性重症ＳＬＥ患者得到临床缓解，并且耐受性好。Ｌｅａｎｄｏｒ等〔５一６〕先后对３０例严重活动性ＳＬＥ在口服寒战和偶有的低血压，但绝大多数患者能较好耐受，或仅需门诊治疗。但是，在Ｂ淋巴细胞靶位治疗成为自身免疫疾病常规疗法以前，仍有很多需解答的问题。譬如，自身免疫疾病治愈的金标准尚未形成共识，使该药疗效的评判缺乏良好的参照，在已发表的论文中缺乏良好的随机对照，多中心临床试验由于缺乏仔细的长期临床观察，研究结果的真实价值和对不良反应的认识还非常有限。２．ＺＢ淋巴细胞刺激因子拮抗剂Ｂ淋巴细胞刺激因子（Ｂｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ，ＢＬｙＳ／ＢＡＦＦ）是肿瘤坏死因子超家族新成员，对Ｂ细胞的增殖、分化及成熟有强烈的共刺激作用，并促进Ｂ细胞分泌免疫球蛋白。鉴于ＢＬｙＳ具有明显的Ｂ细胞趋向性，以ＢＬｙＳ或其受体为靶点，人为改变ＢＬｙＳ免疫信号，阻断其与受体的结合，有望在治疗ＳＬＥ方面有新的突破。 目前，正在研发的抗ＢＬｙＳ单克隆抗体有Ｌｙｍ－ｐｈｏＳｔａｔ一ＺＢ。这种抗ＢＬｙＳ抗体与人ＢＬｙＳ具有高亲和力，通过抑制ＢＬｙＳ和受体结合，降低Ｂ细胞的增殖和活化。在对小鼠和狐猴的研究发现，ＬｙｍｐｈｏＳ－ａｔｔ一ＺＢ可以预防人ＢＬｙＳ诱导的脾Ｂ细胞增殖及降低ＩｇＡ抗体的滴度。近期，来自ＳＬＥ患者的工期临床试验资料表明，ＬｙｍｐｈｏＳｔａｔ一ＺＢ对患者具有明显的疗效，并具有安全性和易于耐受的优点，现已进人ｎ期临床试验阶段。除了抗ＢＬｙＳ单克隆抗体外，ＢＬｙＳ的可溶性受 体也将在ＳＬＥ的临床治疗中发挥重要作用。动物实验证实川，给予ｓＬＥ模型小鼠ＢＬｙＳ可溶性受体融合蛋白（ＴＡＣＩ一１９和ＢＡＦＦ一Ｒ一１９），通过与ＴＡＣＩ（ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅａｃｔｉｖａｔｏｒａｎｄｃａｌｃｉｕｍｍｏｄｕｌａｔｏｒａｎｄＣｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎｌｉｇａｎｄｉｎｔｅｒａｃｔｏｒ）和ＢＡＦＦ一Ｒ竞争Ｊ性结合ＢＬｙＳ，从而阻断细胞内信号传导通路，可明显抑制Ｂ细胞的活性，减少外周血Ｂ细胞的数目，促使抗ｄｓＤＮＡ抗体水平降低甚至消失，减轻蛋白尿，延缓疾病进程。目前，ＢＡＦＦ一Ｒ一１９正在进行临床前３期朱本章，蒲丹．自身免疫病的生物学治疗进展研究，ＴＡＣＩ一１９已进人１期临床实验，其疗效有待进一步分析。３抑制Ｔ细胞活化和Ｔ一Ｂ细胞间相互作用的生物制剂３．１抗ＣＤ４Ｏ配体（ＣＤ４０Ｌ）单抗ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ是Ｔ细胞活化的共刺激信号之一。ＣＤ４０分布于Ｂ细胞、抗原递呈细胞和内皮／上皮细胞表面，与活化Ｔ细胞表面的ＣＤ４０Ｌ结合后引起Ｂ细胞增殖、分化。活动期ＳＬＥ患者外周血单个核细胞ＣＤ４０Ｌ的表达增强且持续时间长，达到足够介导Ｂ细胞活化的水平川。抗ＣＤ４０Ｌ的治疗至少可以通过抑制体液免疫的三个不同阶段来抑制生发中心的形成和抗体反应：①抗ＣＤ４０Ｌ可以阻断位于或者毗邻淋巴结和脾脏胸腺依赖区的抗原特异性Ｔ、Ｂ细胞初始的同源性相互作用，从而可以阻止生发中心的形成和初次浆细胞的产生。②抗ＣＤ４０Ｌ可以阻止生发中心暗区中处于增殖状态的母细胞之间ＣＤ４０和ＣＤ４０Ｌ的作用。③抗ＣＤ４０Ｌ干扰生发中心亮区中Ｔ细胞和细胞的相互作用。 目前，已有二种商品化的抗ＣＤ４０Ｌ单抗ＩＤＥＧ１３１和ＢＧ９５８８进人临床试验阶段川，其中一种因为可以造成慢性血小板减少性紫瘫而已停止使用，另一种也因在１期临床试验中的疗效与对照无明显差异而未进行进一步的临床试验。３．２抗细胞毒Ｔ细胞抗原４抗体细胞毒Ｔ细胞抗原４（。ｙｔｏｘｉＣＴｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅａｎｔｉｇｅｎ４，ＣＴＬＡ一４）是一种在活化Ｔ细胞表面表达的抗原，在Ｔ细胞活化中起第二信号的作用，它与Ｔ细胞表面的Ｂ７分子结合后可以抑制Ｔ细胞的进一步活化。抗ＣＴＬＡ－４抗体（ＣＴＬＡ一１４９）是ＣＴＬＡ一４的细胞外功能基团和ＩｇＧＩＦｃ段的融合蛋白，可以阻断Ｔ细胞活化和依赖Ｔ细胞的Ｂ细胞功能。Ｗｏｆｓｙ等［９口证实ＮｚＢ／Ｗ鼠输注ＣＴＬＡ一１４９后可以阻断自身抗体的产生，延缓狼疮肾炎的进展，进而延长生命。４针对细胞因子的生物学治疗 细胞因子在免疫反应以及由抗原提呈细胞介导的记忆反应中均发挥了重要的作用。因此，抑制调节病理性自身免疫反应的细胞因子，成为近年来自身免疫病生物治疗方面的研究热点。４．１肿瘤坏死因子。（ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ。，ＴＮＦａ）单克隆抗体—利昔单抗英夫利昔单抗（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ，ｒｅｍｉｃａｄ）是ＴＮＦａ的鼠一人嵌合型单克隆ＩｇＧ抗体，其中７５％为人源化，２５写为鼠源化，通过中和ＴＮＦａ的促炎作用而发挥药理作用。英夫利昔单抗用于ＲＡ的治疗：由多国参加的 ＡＴＴＲＡＣＴ试验证实了英夫利昔单抗治疗ＲＡ的有效性［０ｌ口。试验在给患有严重ＲＡ的４２８例患者服用ＭＴＸ后，随机服用安慰剂和英夫利昔单抗。目前的结果显示，只用ＭＴＸ的患者病情在继续发展，而４个英夫利昔单抗治疗组中的２组患者病情完全稳定，即使是对一些使用该药物症状无改善的患者，它也能延缓病情发展。６０％一７０％的患者用药后症状改善，而关节损伤进程得到延缓的比例更高，甚至一些患者关节结构的损伤完全停止。英夫利昔单抗用于ＳＬＥ的治疗：活动的ＳＬＥ患 者的血浆中ＴＮＦａ的含量不仅上升，而且和疾病的活动度一致。同时，狼疮肾炎患者肾组织的ＴＮＦａ水平亦有所升高，而且和局部的疾病活动度成正相关。因此，采用抗ＴＮＦａ治疗ＳＬＥ具有了一定可行性。ＳＵ等［ｌ〕发现用英夫利昔单抗治疗ＳＬＥ后，疾病的活动度迅速减弱，不仅能缓解难治性ＳＬＥ患者的关节症状，还能减轻ＳＬＥ肾炎患者的蛋白尿，但这一现象和自身抗体的变化并不一致。另外， 美国Ａｂｂｏｔｔ公司已利用噬菌体展示技术开发了一种人源化的抗ＴＮ万ａ抗体，现称为Ａｄａｌｉｕｍｒａｎｌ〕（曾命名为ＤＺＥ７，商品名为ＨＵＭＩＲ了、），与ＴＮＦａ的亲和力很高。已发表的试验结果表明Ａｄａｌｉｕｍｌａｎｂ对ＲＡ的疗效确切。目前，在欧洲和北美地区正在开展针对Ａｄａｌｉｕｍｍａｂ的４个临床试验，有超过２０００名的ＲＡ患者参加，更全面地评价Ａｄａｌｉｕｍｒａｎｂ对ＲＡ的治疗效果。虽然抗ＴＮＦａ的治疗能够削弱炎症反应，但一 些免疫相关的副作用亦随之而产生。临床试验证实，接受这种治疗的ＲＡ及Ｃｒｏｈｎ病患者体内会产生抗核抗体、抗双链ＤＮＡ抗体以及抗磷脂抗体，个别患者甚至发生了狼疮样综合征。这些抗体多属ＩｇＭ型，在多数情况下终止治疗，以上症状及产生的抗体均可消失。４．２肿瘤坏死因子受体（ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＴＮＦＲ）与Ｆｃ的融合蛋白ＴＮＦＲ与Ｆｃ的融合蛋白是将ＴＮＦ受体膜外区与抗体的ＦＣ段连接形成的融合蛋白，既可与ＴＮＦａ结合，又增加了稳定性，而且通过ＦＣ段可形成二聚体，比天然出现的单体受体对ＴＮＦａ有更大的亲和力［２１口。经过近１０年的研究，商品化的ＴＮＦＲ一ＦＣ融合蛋白，称为益赛普（Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ），已被ＦＤＡ批准上市，用于治疗ＲＡ、强直性脊椎炎和抑制银屑病患者的骨和关节损伤。益赛普对ＲＡ和强直性脊椎炎的治疗效果已为多个研究小组的临床试验充分证实［ｓｌ〕。应用益赛普治疗最西安交通大学学报（医学版）第２８卷常见的副作用为轻度的注射部位反应和轻度的上呼吸道症状，罕见病例可感染结核或者发生淋巴瘤，具体机制尚有待进一步的研究。４．３抗ＩＬ一０１单抗免疫复合物可以刺激外周血单个核细胞合成ＩＬ一０１。Ｉ－Ｌ１０可以加速Ｔ细胞凋亡，引起受Ｔ细胞调节的Ｂ细胞出现合成抗体功能的缺陷。动物实验表明，给ＮＺＢ／Ｗ小鼠使用抗１卜１０单抗后，可以推迟ＳＬＥ发病，同时可以抑制小鼠外周血单个核细胞产生抗ｄｓ一ＤＮＡ抗体。目前，重组的人ＩＬ一０１已被研制出来，正在进行着包括ＲＡ、ＳＬＥ、炎症性肠病等在内的临床试验。５自身免疫病治疗性肤疫苗的研究 应用特异性抗原诱导免疫耐受治疗自身免疫病已有很长历史。该方法可高度选择性地抑制针对特定抗原的淋巴细胞克隆，使机体重新获得对自身抗原的免疫耐受，而对机体正常免疫功能基本没有影响，克服了传统化学类药物的毒副作用。与其他种类的肤疫苗研究一样，自身抗原表位的筛选和鉴定是自身免疫病耐受性肤疫苗研究的关键［ｓｌ」。５．ＩＳＬＥ肤疫苗诱导ＳＬＥ发病的自身抗原来自于凋亡的外周血单一核细胞，种类繁多，对关键或主要自身抗原的确定一直是ＳＬＥ研究的难点。因此，对ＳＬＥ肤疫苗的研究也相对复杂。虽然，目前没有进人临床实验阶段的肤疫苗出现，但是一些实验结果令人鼓舞。基于ｄｓ 一ＤＮＡ抗体的Ｔｈ细胞表位耐受研究：一些实验室针对ｄｓ一ＤＮＡ抗体的可变区重链，筛选和鉴定出若干表位，并进行一系列的免疫耐受研究。美国辛辛那提大学的Ｓｉｎｇｈ等）口对其中的３条表位采用联合静脉途径的方式进行免疫耐受实验，结果显示狼疮鼠的血清ｄｓ一ＤＮＡ抗体水平显著降低，血清肌配水平和蛋白尿等临床症状明显改善，生存时间也有所延长。但是，该耐受效应仅仅对较幼龄的、尚未发生狼疮性肾炎的狼疮鼠有治疗作用，而对２０周龄的狼疮鼠治疗效果则不明显。提示这些表位对狼疮鼠体内已经存在的记忆性Ｔ细胞无诱导耐受作用。基于核小体组蛋白Ｔｈ细胞表位的免疫耐受研 究：核小体是在细胞凋亡过程中，核酸内切酶切割核染色质形成的产物。众多动物实验提示核小体可能在ＳＬＥ的发病中发挥重要作用。以ＮＺＷ型狼疮鼠为研究对象，Ｄａｔｔａ等［ｓｌ」进行了基于核小体表位的肤耐受研究，结果显示在核小体表位肤不但可阻断小龄狼疮鼠（３月龄）致病性抗体的产生，推迟狼疮肾炎的发生，而且对大龄（１８月龄）且已经发生肾炎的狼疮鼠，也可阻止其疾病进展、延长生存时间。需要指出的是，目前对核小体致病性的认识主要基于狼疮鼠的研究，而狼疮鼠的发病机制与人类显著不同，核小体究竟在人类ＳＬＥ的发病和病情进展中的作用如何、是否作为一种真正的始动抗原参与发病还不明确。因此，对基于核小体表位的肤疫苗的研究仍需要在其他ＳＬＥ动物模型及ＳＬＥ患者中进一步证实和深人。５．ＺＲＡ肤疫苗人软骨糖蛋白（ＨＣｇｐ一３９）是人类ＲＡ重要的自身抗原成分之一，ＡＧ４２６３是来源于ＨＣｇｐ一３９的一个１３个氨基酸的短肤。Ｋａｖａｎａｕｇｈ等［ｅｌ〕对３１例ＲＡ患者用ＡＧ４２６３进行了６周的耐受治疗，结果显示ＡＧ４２６３具有较好的耐受效果，而且没有对免疫系统的普遍性抑制等副作用。Ｂａｙｒａｋ等仁’７〕以佐剂性关节炎小鼠为研究模型，探讨了用１１型胶原表位肤ｐ７０７一７２１通过鼻茹膜途径诱导免疫耐受防治ＲＡ的效果，结果显示在大剂量和长期应用的条件下，该表位肤可以较好抑制牛ｎ型胶原诱导小鼠产生的关节炎症反应。利用耐受性肤疫苗治疗自身免疫病涉及多种复 杂机制和因素，包括免疫频率、免疫途径、剂量、患者机体免疫状态等。这些均可显著影响免疫耐受的效果，严重的甚至可以反过来进一步诱发新的自身免疫，使病情恶化。由于ＡＩＤ肤疫苗的研究仍处于起始阶段，而且绝大多数ＡＩＤ的发病机制均差别很大，因此肤疫苗的应用目前仍缺乏公认、统一的操作规程或步骤，在以后研究中需要对疫苗的途径、剂量等多项因素进行进一步的优化。参考文献：［１〕ＳａｋａｇｕｃｈｉＳ．ＮａｔｕｒａｌｌｙａｒｉｓｉｎｇＣＤ４＋Ｔｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｃｅｌｌｆｏｒｉｍｍｕ－ ｎｏｌｏｇｉｃｓｅｌｆ一ｔｏｌｅｒａｎｃｅａｎｄｎｅｇａｔｉｖｅｃｏｎｔｒｏｌｏｆｉｍｍｕｎｅｒｅｓＰｏｎｓｅｓ［Ｊ」．ＡｎｎｕＲｅｖｌ ｍｍｕｎｏｌ，２００４，２２：２３１一２６２．仁２〕ＨｏｒｗｉｔｚＤＡ，ｚｈｅｎｇｓＧ，ＧｒａｙＪＤ，ｅｔａｌ．ＲｅｇｕｌａｔｏｒｙＴｃｅｌｌｇｅｎ－ ｅｒａｔｅｄｅｘｖｉｖｏａｓａｎａＰＰｒｏａｃｈｆｏｒｔｈｅｔｈｅｒａＰｙｏｆａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｄｉｓ－ｅａｓ ｅ〔Ｊ〕．Ｓｅｍｉｎｌｍｍｕｎｏｌ，２００４，１６（２）：１３５一１４３．仁３〕Ａ们ｓｅｌｌＳＭ，ＴｓｃｈｕｍｐｅｒＲＣ．ＣｈｅｍｏｋｉｎｅｕＰｒｅ四ｌａｔｉｏｎｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅｔ ｏｒｉｔｕｃｉｍａｂｉｎＢ一ｃｅｌｌｎｏｎ一Ｈｏｄｇｋｉｎｌｙｍｐｈｏｍａ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，１９９９，（９４）：３７７一３８３． 仁４〕Ｊｏｎａｔｈａｎｃｗ，Ｅｗａｒｄｓｊｃｗ，ｓｚｃｚｅｐａｎｓｋｉＬ，ｅｔａｌ．ＥｆｆｉｃａｃｙｏｆＢｃｅｌ ｌｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａＰｙｗｉｔｈｒｉｔｕｃｉｍａｂｉｎＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ［Ｊ〕．ＮｅｗＥｎｇｌＪＭｅｄ，２００４，３５０（２５）：２５７２一２５８１．〔５〕Ｌｅａｎｄｏｒ川，ＥｄｗａｒｄｓＪＣ，ＣａｍｂｒｉｄｇｅＧ，ｅｔａｌ．ＡｎｏＰｅｎｓｔｕｄｙｏｆＢｌ ｙｍｐｈｏｃｙｔｅｄｅｐｌｅｔｉｏｎｉｎｓｙｓｔｅｍｉｃｌｕｐｕｓｅｒｖｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ［Ｊ〕．Ａｉ－ｔｈｒｉ ｔｉｓＲｈｅｕｍ，２００２，４６（１０）：２６７３一２６７７．仁６〕ＬｅａｎｄｒｏＭＪ，ＣａｍｂｒｉｄｇｅＧ，ＥｄｗａｒｄｓＪＣ，ｅｔａｌ．ＢｃｅｌｌｄｅＰｌｅｔｉｏｎｉ ｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｓｙｓｔｅｍｉｃｌｕＰｕｓｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：ａｌ ｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌａｎａｌｙｓｉｓｏｆ２４ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ」．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，２００５，４４（１２）：１５４２一１５４５． （下转第２５１页） ３期张瑞娟，周玲，于燕，等．鸡胚提取物的营养成分及其抗氧化作用２５１［６〕Ａｎｂａｒ ａｓｉＫ，ＶａｎｉＧ，ＢａｌａｋｒｉｓｈｎａＫ．ＥｆｆｅｃｔｏｆｂａｃｏｓｉｄｅＡｏｎｔ ｅｎｔｏｆｔｏｔａｌａｎｄｓｏｌｕｂｌｅｓｅｌｅｎｉｕｍｉｎｆｉｖｅｂｏｖｉｎｅａｎｄＰｏｒｃｉｎｅｏｒ－ｂｒ ａｉｎａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓｔａｔｕｓｉｎｃｉｇａｒｅｔｔｅｓｍｏｋｅｅｘｐｏｓｅｄｒａｔｓ［Ｊ〕．ｇａｎｓｕｓ ｅｄｉｎｍｅａｔｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ［Ｊ〕．Ｍｅａｔｓｃｉ，２００４，６６（４）：８０１－Ｌｉ ｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００６，７８（１２）：１３７８一１３８４８０７． ［７〕Ｂｏｓ ｃｈａｎＣ，ＢｏｒｃｈｅｒｔＡ，ＵｆｅｒＣ，ｅｔａｌ．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆａｆｕｎｃ－［１３〕孙秀珍，张德信，刘陶．大剂量维生素Ｃ对急性肺损伤的保护作ｔ ｉｏｎａｌｒｅｔｒｏｔｒａｎｓＰｏｓｏｎｏｆｔｈｅｍｕｒｉｎｅＰｈｏｓＰｈｏｌｉＰｉｄｈｙｄｒｏＰｅｒｏｘｉｄｅ用〔Ｊ〕．西安交通大学学报（医学版）， ２００５，２６（４）：３４５一３４８．ｇｌ ｕｔａｔｈｉｏｎｅＰｅｒｏｘｉｄａｓｅ：ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎａｎｄｔｉｓｓｕｅ一ｓＰｅ－「１４」张超英，党寅虎，王辉，等．硒缺乏对大鼠心肌细胞凋亡的影响及ｃｉ ｆｉｃｅｘＰｒｅｓｓｉｏｎＰａｔｔｅｒｎ〔Ｊ」．Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，２００２，７９（３）：３８７一３９４．褪黑素的干预作用［Ｊ〕．西安交通大学学报（医学版），２００ ４，２５ 仁８〕ＲｏｔｒｕｃｋＪＴ，ｐｏＰｅｒＡＬ，ＧａｎｔｈｅｒＨＥ，ｅｔａｌ．Ｓｅｌｅｎｉｕｍ：ｂｉｏ－（６）：５４２一５４５． ｃｈｅｍｉ ｃａｌｒｏｌｅａｓａｃｏｍｐｏｎｅｎｔｏｆｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅＰｅｒｏｘｉｄａｓｅ〔Ｊ〕．Ｓｃｉ－〔１５］权萍，谭武红，徐仓宝，等．低硒、氧化应激及ＣＶＢ感染在克山病ｅｎｃｅ，１９７３，１７９：５８８一 ５９０．发病机制中的作用［ Ｊ〕．西安交通大学学报（医学版），２Ｏ０２，２３［９」Ｐｉ ｌｌａｉＡ，Ｐａｒｉｋｈｖ，ＴｅｒｒｙＡｖ，ｅｔａｌ．Ｌｏｎｇ一ｔｅｒｍａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ（２）：１０１一１０４． ｔｒｅａｔ ｍｅｎｔｓａｎｄｃｒｏｓｓｏｖｅｒｓｔｕｄｉｅｓｉｎｒａｔｓ：Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｅｆｆｅｃｔｓｏｆ「１６〕李玉华，徐仓宝，张亚萍，等．硒、维生素Ｅ等抑制低密度脂蛋白ｔ ｙＰｉｃａｌａｎｄａｔｙＰｉｃａｌａｇｅｎｔｓｏｎｔｈｅｅｘＰｒｅｓｓｉｏｎｏｆａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ氧化修饰作用的比较研究［Ｊ〕．西安交通大学学报（医学版）， ｅｎｚｙｍｅｓａｎｄｍｅｍｂｒａｎｅｌ ｉＰｉｄＰｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎｉｎｒａｔｂｒａｉｎ「Ｊ〕，Ｊ２００１，２２（２）：９７一１００． Ｐｓ ｙｃｈｉａｔｒＲｅｓ，２００６，２７（１０）：１一１５．「１７」尹水英，张善峰．氧化苦参碱对大鼠缺血再灌注心肌损伤生化指仁１０〕ＪａｎｕｅｌＣ，ＨｅｎｔａｔｉＦｚＥ，ＣａｒｒｅｒａｓＭ，ｅｔａｌ．ＰｈｏｓＰｈｏｌｉＰｉｄ一ｈｙ－标的影响［ Ｊ〕．郑州大学学报（医学版），２００６，４１（４）：７５２一７５４．ｄｒ ｏＰｅｒｏｘｉｄｅｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅＰｅｒｏｘｉｄａｓｅ（ＧＰｘ一４）ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎｉｎｒｅｓｔ－［１８〕李弋，王灿岭．六味地黄汤对小鼠皮肤衰老的影响［Ｊ〕．郑州大ｉ ｎｇＰｌａｔｅｌｅｔｓ，ａｎｄｃｏｍＰａｒｔｍｅｎｔａｌｃｈａｎｇｅｄｕｒｉｎｇＰｌａｔｅｌｅｔａｃｔｉｖａ－学学报（医学版），２００５，４０（６）： １１２８一１１３０．ｔ ｉｏｎ［Ｊ〕ＢｉｏｃｈｉｍｉｃａＢｉｏＰｈｙｓｉｃａＡｃｔａ（ＢＢＡ），２００６，１７６１（１０）：［１９〕周书凯，朱静媛，程学敏，等．生活炉灶所致室内空气污染对人体１２２８一１２３４． 健康的影响［Ｊ〕．郑州大学学报（医学版），２００３，３８（４）：５８９－ 仁１１〕ＢｏｏｎｐｌｕｅａｎｇＲ，ＡｋｏｐｉａｎＧ，ｓｔｅｖｅｎｓｏｎＦＦ，ｅｔａｌ．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ５９０． ｓ ｕｓｃｅＰｔｉｂｉｌｉｔｙｏｆｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅＰｅｒｏｘｉｄａｓｅ一ｌｔｒａｎｓｇｅｎｉｃｍｉｃｅｔｏ［２０〕张在香，杨晓光，田园，等．低硒大鼠不同组织硒蛋白利用硒的优ｋａｉ ｎｉｃａｃｉｄ一ｒｅｌａｔｅｄｓｅｉｚｕｒｅａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｈｉＰＰｏｃａｍＰａｌｎｅｕｒｏｎａｌ先性［Ｊ〕．基础医学与临床，２０００，２０（５）： ４５２一４５６． ｃｅｌｌｄｅａｔｈ［Ｊ〕．ＥｘＰｅｒｉＮｅｕｒｏｌ，２００５，１９２（１）：２０３一２１４．［１２〕ＣｈａｒｌｏｔｔｅＤ，Ｂｊ６ｒｎ．Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅｐｅｒｏｘｉｄａｓｅａｃｔｉｖｉｔｙ，ａｎｄｃｏｎ－（编辑韩维栋）（上接第２３６页）ｒ ｏｓｉｓｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ（Ｐ７５）一Ｆｃｆｕｓｉｏｎｐｒｏｔｅｉｎ［Ｊ〕．ＮｅｗＥｎｇｌＪ［７〕ＺｈａｎｇＸ，ｐａｒ ｋＣｓ，ＹｏｏｎＳＯ，ｅｔａｌ．ＢＡＦＦｓｕｐｐｏｒｔｓｈｕｍａｎＢＭｅｄ，１９９７３３７（３）：１４１一１４７． ｃｅｌ ｌｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｌｙｍＰｈｏｉｄｆｏｌｌｉｃｌｅｓｔｈｒｏｕｇｈｄｉｓｔｉｎｃｔｒｅ－［１４〕ｓｉｎｇｈＲＲ，ＥｂｌｉｎｇＦＭ，ｓｅｒｃａｒｚＥＥ，ｅｔａｌ．ＩｍｍｕｎｅｔｏｌｅｒａｎｃｅｔｏｃＰｔ ｏｒｓ［Ｊ〕．Ｉｎｔｌｍｍｕｎｏｌ，２００５，１７（６）：７７９一７５５．ａｕｔ ｏ一ａｎｔｉｂｏｄｙ一ｄｅｒｉｖｅｄＰｅＰｔｉｄｅｓｄｅｌａｙｓｄｅｖｅｌｏＰｍｅｎｔｏｆａｕｔｏｉｍ－［８〕Ｋｅｎｎｅｔ ｈＣＫ，ＪｏｈｎＣＤＪ，ＪｏａｎＴＭ，ｅｔａｌＡｎｔｉ一ＣＤ４０Ｌ：Ａｒａｎ－ｍｕｎｉ ｔｙｉｎｍｕｒｉｎｅｌｕｐｕｓ［Ｊ〕．ＪＣｌｉｎｌｎｖｅｓｔ，１９９５，９６（６）：２９９０－ｄｏｍｉ ｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ一ｂｌｉｎｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ一ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ〔Ｊ〕．Ａｉｔｈｒｉｔｉｓ２９９６． Ｒｈｅｕｍ，２００２，４６（１２）：３２５１一３２５８． ［１５］ＫａｌｉｙａｐｅｒｕｍａｌＡ，ＭｉｃｈａｅｌｓＭＡ，ＤａｔｔａｓＫ．Ａｎｔｉｇｅｎ一ｓｐｅｃｉｆｉｃ［９〕ＦｉｎｃｋＢＫ，ＷｏｆｓｙＤ，ＷｏｆｓｙＤ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｍｕｒｉｎｅｌｕｐｕｓｗｉｔｈｔ ｈｅｒａＰｙｏｆｍｕｒｉｎｅｌｕＰｕｓｎｅＰｈｒｉｔｉｓｕｓｉｎｇｎｕｃｌｅｏｓｏｍａｌＰｅＰｔｉｄｅｓ：ＣＴＬＡ， ４１９［Ｊ〕Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４，２６５（５１７６）：１２２５一１２２７．ｔ ｏｌｅｒａｎｃｅｓＰｒｅａｄｉｎｇｉｍＰａｉｒｓＰａｔｈｏｇｅｎｉｃｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ［１０〕ＬＩＰｓｋｖＰＥ，ｖａｎｄｅｒＨｅｉｊｄｅＤｅｓｉｒｅｅＭＦＭ，ＣｌａｉｒＥＷＳ，ｅｔａｌ．Ｉｎ－ＴａｎｄＢｃｅｌ ｌｓ［Ｊ〕．Ｉｍｍｕｎｏｌ，１９９９，１６２：５７７５一５７８３．ｆｌｉｘｉｍａｂａｌｌｄｍＣｔｈ０ｔｆＣＸａｔＣｉｌｌｔｈＣｔｆＣａｔｍｅｆｌｔｏｆｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒ［１６〕ＫａｖａｎａｕｇｈＡ，ＧｅｎｏｖｅｓｅＭ，ＢａｕｇｈｍａｎＪ，ｅｔａｌ．川ｌｅｌｅａｎｄａｎ－ｔｈｒｉｔｉｓ．ａｎｔｉ一ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒｔｒｉａｌｉｎｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓｔ ｉｇｅｎ一ｓＰｅｃｉｆｉｃｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ａｄｏｕｂｌｅ一ｂｌｉｎｄ，ｗｉ ｔｈＣｏｎｃｏｍｉｔａｎｔｔｈｅｒａＰｙｓｔｕｄｙｇｒｏｕｐ［Ｊ〕ＮｅｗＥｎｇｌＪＭｅｄ，Ｐｌ ａｃｅｂｏ一ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄＰｈａｓｅｌｔｒｉａｌ［Ｊ〕．ＪＲｈｅｕｍａｔｏｌ，２００３，３０（３）：２０００，３４３（２２）：１５９４一１６０２． ４４９一４５４． ［１１〕ＳｕＸ，ＺｈｏｕＴ，Ｙａｎｇｐ，ｅｔａｌ．Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｏｆａｒｔｈｒｉｔｉｓａｎｄｐｎｅｕ－仁１７］ＢａｙｒａｋＳ，ＭｉｔｃｈｉｓｏｎＮＡ．Ｂｙｓｔａｎｄｅｒｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｍｕｒｉｏｎｃｏｌ－ｍｏｎｉ ｔｉｓｉｎｍｏｔｈｅａｔｅｎｍｉｃｅｂｙｓｏ１ｕｂｌｅｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒｒｅ－ｌ ａｇｅｎ一ｉｎｄｕｃｅｄａｒｔｈｒｉｔｉｓｂｙｌｏｎｇｔｅｒｍｎａｓａｌａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｆａｃｅｐｔ ｏｒ［Ｊ〕．七ｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍ，１９９５，４１（１）：１３９一１４９．ｓ ｅｌｆｔｙｐｅｌｌｃｏｌｌａｇｅｎＰｅＰｔｉｄｅ〔Ｊ」．ＣｌｉｎＥｘＰＩｍｍｕｎｏｌ，１９９８，１１３［１２〕ｏａｕｒＵ，ＡｇｇａｒｗａｌＢＢ．ＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＰｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｓｕｒｖｉｖａｌ，（１）：９２一９５． ａｐｏｐｔ ｏｓｉｓｂｙｍｅｍｂｅｒｓｏｆｔｈｅＴＮＦｓｕＰｅｒｆａｍｉｌｙ［Ｊ〕．Ｂｉｏｃｈｅｍ［１８〕史进方，顾国浩，陈见奇，等．蛋白芯片技术对８种自身抗体的检Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００３，６６（８）：１４０３一１４０８． 测及评价［ Ｊ〕．西安交通大学学报（医学版），２００５，２６（１）：５７一６０．［１３〕ＭｏｒｌａｎｄＬＷ，ＢａｕｍｇａｒｔｎｅｒＳＷ，ＳｃｈｉｆｆＭＨ，。ｔａｌ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（编辑韩维栋）ｏｆｒｈｅｕｍａｔｏｉ ｄａｒｔｈｒｉｔｉｓｗｉｔｈｔｈｅｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｈｕｍａｎｔｕｍｏｒｎｅｃ－
