碘普罗胺的合成工艺优化研究

赵长阔;马家会;王先恒;熊麦安

【摘 要】目的 摸索一条符合工业生产的碘普罗胺的合成工艺.方法 以价廉易得的5-硝基异酞酸为原料,通过还原、碘化以及与SOCl2反应得到5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯5,再与甲氧基乙酰氯发生酰化,最后依次与3-氨基-1,2-丙二醇和3-甲胺基-1,2-丙二醇反应得到碘普罗胺.结果 对于合成路线中的关键步骤进行了工艺优化,6步反应总收率最高达24.5％.中间体及目标化合物均通过1H NMR和13C NMR确证了结构.结论 该方法具有原料易得、合成步骤短、避免了柱层析纯化操作以及产物总收率较高等优点. 【期刊名称】《遵义医学院学报》 【年(卷),期】2017(040)005 【总页数】5页(P5-567,578)

【关键词】5-硝基异酞酸;间苯双酰氯;工艺优化;碘普罗胺 【作 者】赵长阔;马家会;王先恒;熊麦安

【作者单位】遵义医学院药学院药物化学教研室,贵州遵义563099;遵义医学院药学院药物化学教研室,贵州遵义563099;遵义医学院药学院药物化学教研室,贵州遵义563099;遵义医学院药学院临床药学教研室,贵州遵义563099;遵义医学院药学院药物化学教研室,贵州遵义563099 【正文语种】中 文 【中图分类】R914

碘普罗胺(Iopromide)，商品名为优维显(Ultravist)，是由德国先灵(Schering)公司开发，于1985年首次在德国上市，临床用作X-射线造影剂[1-2]。化学结构如图1所示，包含2,4,6-三碘-5-酰氨基-1,3-间苯二酰胺的母体结构，为中性、非离子型化合物。碘普罗胺具有水溶性大、造影增强效果好、毒性较低、耐受性也较好等优点，广泛用于数字减影血管造影、尿路、肾动脉、心室、胃肠等造影以及CT扫描等[3]。

从国家食药监局公开的药品注册信息显示，德国先灵最早于2003年获得批准向我国出口碘普罗胺，至今仍然没有一家国内制药企业获得该仿制药的生产批件。临床用碘普罗胺全部依赖进口，该原料药合成在国内尚处于研发阶段。

有关碘普罗胺的合成，文献主要报道了两种合成思路及路线[4-5]：(1)以间苯双酰氯衍生物为关键中间体，依次与甲氧基乙酰氯、3-氨基-1,2-丙二醇以及3-甲胺基-1,2-丙二醇形成酰胺键得到目标产物[1]。该路线简洁、操作相对简便易行，但制备中容易产生双取代(Bismer)副产物，且不宜分离。(2)以5-硝基-1,3-间苯二甲酸的单酯衍生物为中间体，该路线可避免副产物Bismer的生成，后续合成研究大多围绕第二种路线，但总体步骤太过冗长、且操作繁琐[6-8]。适合工业化碘普罗胺的合成工艺有待进一步开发。

根据现有文献，首先选取了大多数研究小组采用的第二种路线：以5-硝基-1,3-间苯二甲酸的单酯为关键中间体，合成制备化合物2[1]，但依照文献，尝试用铁粉或者催化氢化等还原方法对硝基进行还原，但是产物难以纯化(见图2)。因此，重新选取第一种路线(见图3)，以间苯双酰氯衍生物5为关键中间体，通过优化工艺，成功合成了碘普罗胺，涉及的中间体及目标化合物均通过1HNMR和13CNMR确证了结构。

1.1 材料 5-硝基异酞酸、甲氧基乙酸、3-氨基-1,2-丙二醇、3-甲氨基-1,2-丙二醇、SOCl2 (分析纯，国药集团)；KI、KIO3、KOH、Na2CO3、冰醋酸、DMF(成都市

科龙化工试剂厂)；石油醚、乙醚、甲醇、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、1，4-二氧六环(重庆川东化工集团有限公司)；柱层析用硅胶(粒度200～300目)、硅胶薄层板(青岛海洋化工厂)。

仪器采用81-2型暗箱三用紫外分析仪(上海司乐仪器有限公司)；旋转蒸发仪(上海箐海仪器有限公司RE-200E型)；Varian 400MHz核磁共振波谱仪(TMS作内标，安捷伦科技有限公司)；LC-10ATVP 型高效液相色谱仪(日本岛津公司)；液相色谱串联质谱联用仪(AB SCIEXL distribution)。 1.2 方法

1.2.1 (N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-5-[(2-甲氧基)乙酰氨基]-N-甲基-1,3-苯二酰胺 (碘普罗胺1)的合成路线 参考文献[1,9]，以市场易得的5-硝基异酞酸为原料，通过硝基还原、碘化、以及与SOCl2反应得到间苯双酰氯衍生物 5[9]，再与甲氧基乙酰氯发生酰化反应，最后依次与3-氨基-1,2-丙二醇和3-甲胺基-1,2-丙二醇反应得到碘普罗胺1[1]；反应路线参考图3。

1.2.2 5-氨基异酞酸(化合物3)的制备 取铁粉2.4g 、蒸馏水15.0 mL 置于圆底烧瓶中，快速搅拌下滴加HCl (36%) 0.3 mL，升温回流1 h将铁粉活化后，分批加入5-硝基异酞酸(2.0 g，9.48 mmol) 20 min内加完)，加完后100 ℃回流2 h，TLC薄层板跟踪原料消失。反应液冷却至室温，用40%的NaOH (2.0 mL)调节pH至12～14，重新加热，趁热抽滤，热水洗涤滤饼3次，摒弃滤饼，滤液用36%的HCl (2.5 mL)调节至pH1～3，析出无色结晶，将固体产物滤出洗涤后烘干，称重1.51 g，产率87.8%。1H NMR (300 MHz,DMSO-d6),δ (ppm):12.86 (s,2H),7.63 (s,1H),7.35 (s,2H),5.76 (br,2H)。

1.2.3 5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸(化合物4)的制备 将水5 mL、5-氨基异酞酸 (0.75 g，4.14 mmol)置于圆底烧瓶，搅拌后得到淡黄色微溶混合物，快速搅拌下加入2.7 mL 36.0%的HCl，再加入碘化钾1.66 g (10 mmol)，控制油浴温度在36～

41℃，将碘酸钾固体1.07 g (5 mmol) 溶解于水中并缓慢滴加至反应瓶中，反应液颜色变成棕褐色，滴加完成后浴温升至80 ℃，继续搅拌反应过夜，TLC薄层板跟踪原料消失。反应液冷却至室温，析出固体产物，抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤，烘干，得到化合物4，称重1.53 g，产率66.2%。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6),δ(ppm):13.78 (s,2H),5.56 (s,2H)。

1.2.4 5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯(化合物5)的制备 取5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸(17.21 g,30.8 mmol) 、乙酸乙酯100.0 mL置于干燥的圆底烧瓶中，搅拌下缓慢滴加氯化亚砜(15.0 mL)，油浴加热搅拌升温至90 ℃回流，1.5 h后反应液变澄清，4 h后TLC跟踪原料消失。停止反应，减压蒸馏去除乙酸乙酯及过量的氯化亚砜。残留液加入乙酸乙酯(15.0 mL)重新溶解后，加入石油醚，析出固体产物。过滤，干燥，得到目标产物16.0 g，为无色粉末，产率87.2%；Rf =0.91(甲醇/二氯甲烷= 10/1,添加0.5%的冰乙酸)；1H NMR (400 MHz,DMSO-d6),δ (ppm):6.06 (s,2H)。

1.2.5 5-甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯(化合物6)的制备 取甲氧基乙酸8.9g于干净干燥的反应烧瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺 29.0 mL，冰浴中搅拌。滴加8.4 mL氯化亚砜，然后加入5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯(10.0 g，16.8 mmol)，升温至25～30 ℃反应15 h，将反应液倒入700 mL水中搅拌，固体析出，过滤，50 ℃真空恒温干燥，得到化合物6粗产品10.50 g，将此粗品溶于二氯甲烷中，依次用饱和Na2CO3、5%的氢氧化钠水溶液洗涤，二氯甲烷层用无水Na2SO4干燥后，减压蒸除溶剂后，得到白色固体，真空60 ℃干燥后得到化合物6的纯品9.98 g，产率.0%。Rf= 0.55 (石油醚：乙酸乙酯=5：3)； 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6),δ (ppm):5.50-6.50 (br,1 H),3.91 (s,2 H),3.33 (s,3 H)。 1.2.6 3-[(2-甲氧基)乙酰氨基]-5-(2,3-二羟基正丙氨基甲酰基)-2,4,6-三碘苯甲酰氯(化合物7)的制备 将5-甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯(0.5 g，0.75 mmol)、

1,4-dioxane 20 mL置于干燥的圆底烧瓶中，搅拌成悬浮液，冰浴中搅拌下缓慢滴加3-氨基-1，2-丙二醇 (0.075g，0.84mmol)，加热回流10 h。将反应液缓慢加入50.0 mL二氯甲烷中，并快速搅拌，析出白色固体，抽滤，真空干燥后化合物7 (0.462g，85.3%)。Rf = 0.32 (展开剂为二氯甲烷：甲醇=10∶1)；1HNMR (400 MHz,DMSO-d6),δ (ppm):3.98-4.03(m,1 H),3.67(s,1 H),3.41(d,J=24 Hz,2 H),3.10(s,1H),1.07(s,1H)。

1.2.7 碘普罗胺(化合物1)的制备 将(3-[(2-甲氧基)乙酰氨基]-5-[2,3-二羟基正丙基甲酰胺基])-2,4,6-三碘苯甲酰氯 (674 mg，0.93 mmol)、DMF 1.4 mL置于圆底烧瓶中，溶解搅拌后，冰浴中缓缓滴加3-甲胺基-1,2-丙二醇 (229 mg，2.18 mmol，溶解于0.6 mL DMF中) 滴加完毕后，继续室温搅拌反应，TLC跟踪反应，展开剂为CH2Cl2/CH3OH = 5/2，1.5h后TLC显示原料点消失，停止反应，将反应液缓慢加入50.0 mL二氯甲烷中，并快速搅拌，析出白色固体，抽滤，得到白色固体产物，粗品通过乙醇重结晶后干燥称重470 mg，产率：63.8%，Rf=0.57(展开剂为CH2Cl2/CH3OH=5/1)。 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6),δ (ppm):8.39(s,1H),7.24(s,1H),4.72(d,J = 28 Hz,2 H),4.48-4.60 (m,2H),3.65-3.88(m,3 H),3.34(s,3 H),3.14(s,4 H),2.95(s,3H),2.82-2.86(m,2H),2.48(s,1H)。13C NMR (100 MHz,DMSO-d6)：δ

(ppm):170.70,170.26,156.13,156.05,149.94,148.10,91.91,70.,70.49,70.39,.38,.34,60.96,50.56,42.95,37.63,34.53,19.02.MS:[M+1]+ =792,HPLC 98.5%。测定条件：层析柱：Agela Venusil MPC-18 (5 μm，4.6×150 mm)；流动相：梯度洗脱，65%CH3CN (0.05%TFA)、35%H2O (0.05%TFA)、100% CH3CN (0.05%TFA)。流速：1.0 mL / min；检测波长：2 nm。

对于图3的反应路线的每一步骤，通过制备工艺中各项参数优化，得到最佳实验制备条件。

2.1 化合物5的反应条件优化 对于化合物5的制备，专利文献EP091583581采用SOCl2+喹啉+十二烷在80℃反应，反应液后处理时无法完全除去SOCl2，与甲氧基乙酰氯的反应副产物增多，产物不易纯化。研究尝试使用SOCl2在乙酸乙酯中进行回流反应，旋蒸去除溶剂后，用再结晶办法，先将粗品溶解于乙酸乙酯中，再加入不良溶剂石油醚，慢速析出纯净的白色固体产物，收率可达87%。 2.2 化合物6的反应条件优化 由表1得出化合物6的最佳合成条件是：5-氨基-2,4,6-三碘异酰氯、氯化亚砜、甲氧基乙酸的摩尔比为1∶6.88∶5.8；反应时间为15～23 h，温度为25 ℃，产率最佳可达%。反应时间通过TLC薄层板示踪得出，原料点完全消失即达反应终点。

2.3 化合物7的反应条件优化 从结构上来看，化合物6由于含有两个酰氯基团，与3-氨基-1,2-丙二醇进行反应时，如果条件控制不好，理论上会产生较多的双酰化副产物 (bismer)，且由于副产物与产物结构较为类似，且极性均较大，产物难以提纯。对于此步反应，我们重点针对3-氨基-1,2-丙二醇与底物的摩尔比，以及反应溶剂的选择进行了多次工艺改进，结果见表2。

由表中可知，当3-氨基-1,2-丙二醇与底物的摩尔比为1.1，采用1,4-二氧六环为溶剂，不仅收率最高达85%，双酰化副产物 (bismer)含量较少。同时避免了采用高沸点DMF，便于反应后处理。

2.4 步骤六的反应条件优化 选取DMF作为反应溶剂，由表3可知反应条件都相同时，收率不够稳定，其原因与上一步产物纯度有关，反应时间根据TLC现实原料点消失为准。

文献中[1]，对碘普罗胺的最后一步制备中，采用离子树脂Amberlite XAD-4来进行产品的纯化，实际上，经该方法纯化得到的碘普罗胺，虽然文献报道收率有69%，但是纯度较低，约60%左右。同时用树脂纯化也不符合工业化生成需求。因此，我们采用简单的重结晶办法处理后，得到了不仅高纯度的碘普罗胺，同时也

符合工业生产的需求。

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在制备碘普罗胺的六步反应中，通过还原、碘化得到化合物4的反应操作简单，且各步收率均较高。本项研究中，重点针对化合物5至目标产物1的合成进行了实验参数优化，主要考察了反应关键底物的投料比、温度、溶剂以及时间等因素对于产物收率的影响(见表1～3)；最终得到优化的合成制备条件。合成路线简洁，整体步骤少，终产品收率较高，总收率最高达24.5%。期望能通过后续的放大研究，推动碘普罗胺国产工业化生产，减少进口，从而降低患者用药成本。