免疫和炎症相关信号通路

免疫与炎症相关信号通路之迟辟智美创作

一、Jak/Stat Signaling:IL-6 Receptor Family

Jak和Stat是许多调节细胞生长、分化、存活和病原体抵当信号通路中的关键部份.就有这样一个通路涉及到IL-6（gp130）受体家族，它帮手调节B细胞的分化，浆细胞生成和急性期反应.细胞因子结合引起受体的二聚化同时激活受体结合的Jak卵白，活化的Jak卵白对受体和自身进行磷酸化.这些磷酸化的位点成为带有SH2结构的Stat卵白和接头卵白的结合位置，接头卵白将受体和MAP激酶，PI3激酶/Akt还有其他的通路联系在一起.受体结合的Stat卵白被Jak磷酸化后形成二聚体，转移进入细胞核调节目的基因的表达.细胞因子信号传导抑制分子（SOCS）家族的成员通过同源或异源的反馈减弱受体传递的信号.Jak或Stat介入其他受体卵白的信号传导，在下面Jak/Stat使用表格中有这方面的列举.研究人员已经发现Stat3和Stat5在一些实体肿瘤中被酪氨酸激酶而不是Jaks组成性激活.JAK/STAT途径介导细胞因子的效应，如促红细胞生成素，血小板生成素，G-CSF，这些细胞因子分别是用于治疗贫血，血小板减少症和中性粒细胞减少症的卵白质类药物.该途径也通过干扰素介导信号通路，干扰素可以用来作为抗病毒和抗增殖剂.研究人员发现，失调的细胞因子信号有助于癌症的发生.异常的IL-6的信号或招致自身免疫性疾病，炎症，癌症，如前列腺癌和多发性骨髓瘤的发生.Jak抑制剂目前正在多发性骨髓瘤模型中进行测试.Stat3具有潜在促癌性（原癌基因）,在许多癌症中继续的表达.在一些癌细胞中，细胞因子信号传导和表皮生长因子受体（EGFR）家族成员之间存在交流.Jak激活突变是恶性血液病中主要的分子机制.研究人员已经在Jak2假激酶域中发现一个特有的体细胞突变（V617F），这个突变经常发生于真性红细胞增多症，原发性血小板增多症和骨髓纤维化症患者.这个突变招致Jak2的病理激活，同时激活控制红细胞，巨核细胞和粒细胞增殖分化的促红细胞生成素（EPO），血小板生成素（TPO）和G-CSF等的受体.而Jak1的功能获得性体细胞突变已发现存在于成人急性淋巴细胞性白血病傍边.体

细胞激活突变已经证明存在于小儿急性淋巴细胞白血病（ALL）患者中.另外，在儿童唐氏综合症B-ALL以及小儿唐氏综合症患者中已发现Jak2假激酶域R683（R683G或者 deltaIREED）附近的突变.

二、NF-κB Signaling

NF-κB/Rel卵白包括NF-κB2 p52/p100，NF-κB1 p50/plo5，c-Rel，RelA/p65和RelB.这些卵白均形成二聚体转录因子，它们控制的基因众多的生物学过程如先天性和获得性免疫，炎症，应激反应，B细胞形成，淋巴器官的生成.在经典的通路中，NF-κB/Rel与IκB结合并被其抑制.促炎症因子，LPS，生长因子和抗原受体激活IKK复合体(包括IKKβ，IKKα和NEMO)，后者磷酸化IκB卵白，招致IκB卵白被泛素化和溶酶体降解，于是NF-κB被释放出来.活化的NF-κB进一步被磷酸化激活并转移入核，NF-κB或独自或与其他转录因子如AP-1，Ets和Stat结合诱导靶基因的表达.在另一条NF-kB途径中，NF-κB2 p100/RelB复合体以未激活的状态停留在胞浆中.一些受体的激活，如LTβR，CD40和BR3激活激酶NIK，激活的NIK而后又激活IKKα复合体，后者对NF-κB2 p100的羧基端氨基酸进行磷酸化.磷酸化的NF-κB2 p100被泛素化并被卵白酶体降解为NF-κB2 p52.最后形成具有完整转录活性的NF-κB2 p52/RelB复合体，转移进入细胞核并起始靶基因转录.在图中只列举了一部份已知的NF-kB的激活剂和靶基因.

三、Toll-like Receptors (TLRs) Pathway

Toll样受体(TLR，Toll-like receptor)识别共同的病原体相关的分子特征，在固有性免疫应答中起关键的作用.它们介入组成抗击入侵病原体的第一道防线，在炎症，免疫细胞调节，存活和增殖中发挥显著作用.至今已发现TLR家族的11个成员，其中TLR1,2,4,5,6定位于细胞概况，TLR3,7,8,9位于内质网和溶酶体上.TLR通路的信号传导

从受体的胞内TIR结构域(Toll/IL-1 receptor domain)和与之结合同样含有TIR结构域的接头卵白MyD88开始.当受到配体的安慰后，MyD88使激酶IRAK(IL-1 receptor associated kinase)结合到TLRs上，通过两个分子死亡结构域的相互反应.IRAK-1被磷酸化而激活，然后与TRAF6结合，最后招致JNK和NF-kB的激活.Tollip和IRAK-M与IRAK相互作用，对TLR通路进行负调节.这些通路的其他模式包括由RIP1介导的依赖TRIF诱导TRAF6信号传导和由ST2L, TRIAD3A, and SOCS1介导的TIRAP下游信号传导的负.My88-非依赖的通路被TRIF和TRAF3所激活，同时诱导IKKε/TBK1的招募，IRF3的磷酸化和干扰素β的表达.含有TIR结构域的接头分子如TIRAP，TRIF和TRAM为特定的TLR形成特异的信号传导提供帮手.TRAF3通过自身的降解在MyD88依赖的和TRIF依赖的信号中发挥重要的作用，它激活了MyD88依赖的通路，并抑制了TRIF依赖的通路（反之亦然）.

四、B Cell Receptor Signaling

B细胞抗原受体(BCR)由细胞膜免疫球卵白分子(mIg)和所结合的Igα/Igβ (CD79a/CD79b)异质二聚体组成.mIg分子结合抗原后发生受体的聚集，而Igα/Igβ将信号向细胞内传导.受体的聚集很快激活Src激酶家族中的Lyn，Blk和Fyn，Syk和Btk酪氨酸激酶.这就引发了“信号小体”的形成，它由BCR，之前提到的酪氨酸激酶，配体卵白分子如CD19和BLNK，以及信号酶如PLCγ2, PI3K, and Vav等多种成份组成.由信号小体发出的信号继而激活复杂的信号传递级联反应，其中包括多个接头卵白，激酶，磷酸酶，GTP酶和转录因子.这将招致细胞在代谢，基因表达和细胞骨架组织等方面发生变动.BCR信号传导通路的复杂性可以招致发生许多分歧的结果，包括存活，耐受，分化，凋亡，增殖和分化成发生抗体的细胞或记忆B细胞.细胞反应的实际结果取决于多方面的因素，如细胞的成熟状态，抗原性，BCR信号存在的时间和强度，还有其他受体信号如CD40、IL-21受体和BAFF-R等.已知一些其他的跨膜卵白，其中有一些也是受体，对

BCR信号传递中的一些分子元件有特异的调节作用.在上图中用黄颜色标识表记标帜的就是其中的一部份，例如CD45，CD19，CD22，PIR-B，和FcγRIIB1(CD32).BCR信号传导的时长和强度受BCR内化和负反馈回路的，包括那些介入Lyn/CD22/SHP-1通路分子，Cbp/Csk通路分子,SHIP，Cbl，Dok-1，Dok-3，FcγRIIB1，PIR-B和BCR的内在化.在体内，B细胞经常被抗原提呈细胞激活，抗原提呈细胞能够捕捉抗原并把它呈递在细胞概况.B细胞被这种膜相关抗原激活时需要BCR诱导的细胞骨架重组.请参考Akt/PKB信号通路图、NF-kB信号通路图和actin的静态调节图了解关于这些通路更详细的信息.

五、T Cell Receptor Signaling

T细胞受体(TCR)激活后向几条决定细胞命运的通路传递信号，这些通路调节细胞因子发生，细胞存活，增殖和分化.TCR激活的早期事件是淋巴细胞卵白酪氨酸激酶(Lck, lymphocyte protein-tyrosine kinase)对TCR/CD3复合体胞内部份的ITAM结构域的磷酸化，ITAM为免疫受体酪氨酸活化基序(immunoreceptor tyrosine-base activation motif), CD45受体酪氨酸磷酸酯酶调节Lck和其他Src家族酪氨酸激酶的磷酸化状态和活性.ζ-链结合卵白激酶(Zap-70,ζ-chain associatedprotein kinase)被召集到TCR/CD3上并被活化，然后它增进下游接头卵白和支架卵白的结合和磷酸化.SLP-76被Zap-70磷酸化后进一步增进其他分子的结合，如Vav，接头卵白NCK和GADS, 还有诱导型T细胞激酶(ITK, inducible T cell kinase).ITK磷酸化磷脂酶Cγ1(PLCγ1, phospholipase Cγ1), 后者水解磷脂酰肌醇4，5-二磷酸(PIP2,phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate)生成第二信使二酰甘油(DAG，diacylglycerol)和三磷酸肌醇(IP3，inositol trisphosphate).DAG激活PKCθ和MAPK/Erk通路，两者都增进NF-kB激活.IP3释放内质网中的Ca2+，增进胞外的Ca2+通过钙离子激活的Ca2+通道进入细胞.结合上Ca2+的钙调卵白激活钙调卵白磷酸酶，后者通过转录因子NFAT增进IL-2的转录.在这些通路中的某些点上存在反馈回路，允许信号通路在分歧的细胞和环境下发生分歧的结果.

从其他细胞概况受体（如CD28和LFA-1）上接受的信号整合到TCR信号通路中进一步对细胞的反应做出调节.