胃癌组织中HMGB1和RAGE蛋白的表达及与临床病理参数的关系

胃癌组织中

HMGB1和RAGE蛋白的表达及

耿颖

(湖南省脑科医院，湖南长沙410007)

与临床病理参数的关系

B1(HMGB1)和受体晚期糖基化终末产物受体（RAGE)蛋白

表达情况及与临床病理参数的关系，为临床诊疗提供依据。 选取拟行手术治疗的胃癌患者230例，取胃癌组织为研究组，癌旁正常组织为对照组，检测2组HMGB1和RAGE表达情况，观察其与临床病理参数的关系，应用 Spearman相关分析法分析HMGB1和RAGE的相关性。 研究组HMGB1和RAGE阳性表达率分别为43. 91% (101/230)和 44. 78% (103/230)，对照组 HMGB1 和 RAGE 阳性表达率分别为 17.39% (40/230)和 19.57% (45/230)，2组比较差异具有统计学意义（尸均<0.05) ;HMGB1表达与TNM分期、淋巴结转移有关（尸均<0.05)， RAGE表达与淋巴结转移有关（尸<0. 05) ;Spearman相关分析显示：HMGB1和RAGE表达呈正相关关系（P < 0. 05)。 胃癌组织中HMGB1和RAGE会出现高表达，其对胃癌转移和浸润有预测作用，且HMGB1和RAGE

研究胃癌组织中高迁移率族蛋白

存在正相关关系。

[摘要]

[关键词]高迁移率族蛋白B1;受体晚期糖基化终末产物受体；临床病理；胃癌

doi：10.3969/j. issn. 1008 -8849.2018.24.028[中图分类号]R735.2 [文献标识码]B [文章编号]1008 -8849(2018)24 -2710 -03

胃癌是临床上的常见疾病，患者预后较差。虽 然近年来胃癌的发生率呈一定下降趋势，但是仍是 全世界第4大恶性肿瘤，致死率高居恶性肿瘤第2 位[]。胃癌发生和发展分子机制尚不确切，各学者 也试图寻求胃癌恶性程度、转移性的预测指标，并试 图寻求治疗靶点[2]。高迁移率族蛋白B1(HMGB1) 是一种非组蛋白，是高迁移率族的成员，是一种炎性 因子，可能参与“炎性链”反应来引起肿瘤发生和发 展。受体晚期糖基化终末产物受体（RAGE)与肿瘤 发生和发展存在较大关系，可以参与肿瘤发生和发 展[3]。HMGB1还可以通过与RAGE受体结合，参 与肿瘤细胞的发生和生物学行为[4]。本研究旨在7 6

分析胃癌组织中HMGB1和

RAGE蛋白的表达情

况，并观察其与临床病理参数的关系，为临床治疗寻 求新耙点提供依据。1

临床资料

11 一般资料选取2013年6月一2016年6月我院收治拟行手术治疗的胃癌患者230例，均经手术 病理证实为胃癌，均拟行手术治疗术前未经任何放 疗和化疗，均自愿参加。排除存在免疫系统疾病者， 严重损伤者，其他系统恶性肿瘤者。其中男121例， 女 109 例；年龄 35 〜85 (63 21 ±1.52)岁。

1.2方法取癌组织及癌旁為7 cm正常组织分别 纳人研究组和对照组，以4%甲醛固定，石蜡包埋。

[6] 卢根林，吴爱兵，王宏宾.急性胰腺炎患者内源性硫化氢水平 [1] 张雷，鲁召欣，林琳，等.

益气通腑逐瘀方灌肠治疗对重症急性

的变化及与凝血功能的关系[J].中华危重病急救医学， 胰腺炎患者肠道黏膜屏障功能的影响[J].中国中医急症，

2016,28(3) ：217 -2202011,20(9) ：1519 - 1520

董京文，杨海峰，等.通腑清胰方辅助治疗重症胰腺炎的[7] 幸定培，龚建平，冯虎翼，等.祜否细胞通过组织因子对大鼠急 [2] 舒逍，

性胰腺炎凝血系统变化的影响[J].重庆医科大学学报， 疗效及对肠黏膜屏障功能的保护作用[J].中国实验方剂学 2015,40(3) ：329 -334杂志，2013,19(21) -284[]王希龙，赵玲芳，刘建军，等.血栓弹力图联合凝血指标对早期 [3] 程征，王琴，石岩.大柴胡汤加减治疗急性胆囊炎的疗效及对

内毒素、内皮素的影响[J].现代中西医结合杂志，2016,25急性胰腺炎严重程度评估的临床意义[J].东南国防医药，

2017,19(2) ：141 - 144(7)740 -742

[4] 杜娟，康晓霞，任月朗.大柴胡汤联合多功能电磁仪治疗急性 [9]龙祯，孔棣.大承气汤辅助治疗重度急性胰腺炎临床疗效及对

患者凝血功能的影响[J].陕西中医，2017,38(4) :469 -470胰腺炎伴肠麻痹疗效观察[J].陕西中医，2016,37(10) :1355 - [0]邹嘹南，何军明，谭志健，等.中医清胰通腑泄热消胀特色疗法 1356

结合西医治疗重症急性胰腺炎的临床分析[J].实用医学杂 [收稿日期]2017 -07 -25志，2010,26(3) :493 -494

现代中西医结合杂志 Modern Journal of Integrated Traditional Chinese and

表

Western Medicine 2018 • 2711 Aug，•27(2

应用免疫组织化学法检测2组组织中HMGB1和

RAGE蛋白表达水平，进行防脱蜡处理后将片捞出，

于60 °C温度下烤片30 mm,应用二甲苯和乙醇脱 蜡,将切片放置于3%扎〇2中灭活内源性过氧化物

酶,将切片放置于枸缘酸缓冲液中水浴，使其自然冷 却。加人一抗于4 C环境中孵育过夜，加人二抗孵 育30 rmn,最后进行苏木精染色。1.3结果判断应用

2 HMGB1蛋白表达与临床病理

参数关系

例

（％)

临床病理特征年龄

n

阴性性

X2

P

<65岁為65岁

性性肠型弥漫型

12773(56.59)10356(43.41)12169(53.49)1960(46.51)75(34.88)15584(65.12)

(53.47)47(46.53)52(51.49)49 （48 51 )30(29.70)71 （70 30)31(30.69)0 2140 2591 0420 1483 1520.0752 9830 087性别

Olympus光学显微镜观察结

果，HMGB1蛋白以细胞核表达为主，RAGE蛋白以

细胞质表达为主，呈棕黄色表示阳性信号。阳性由

Lauren分型

浸润深度

T1 和 T27241(31.78)

染色强度和阳性细胞所占百分比共同决定，染色强 度可以分为无色、淡黄色、棕黄色和棕褐色，分别计 为0分,1分,2分和3分；阳性细胞所占百分比矣 5% 为 0 分,6% ~ 25% 为 1 分，26% ~ 50% 为 2 分， 51% ~ 75%为3分，&76%为4分。最后评分为两 者之和。评分&2分为阳性，矣1分为阴性[5]。1 4

统计学方法应用SPSS 17. 0软件分析数据。

计数资料以％表示，应用经^检验;HMGB1和RAGE 的相关性应用Spearman相关分析法分析。_P <0. 05

表示有统计学意义。

2

结

果

2.1 2组

HMGB1和RAGE表达比较研究组

HMGB1和RAGE阳性表达率显著高于对照组均<

0.05)。见表 1。

表

1 2

组

HMGB1和RAGE阳性表达率比较 例（％ )

组别n

HMGB1阳性RAGE阳性研究组230

101(43.91)103(44.78)对照组

230

40(17.39)45(19.57)X227.2616．262P

0.003

0．008

2.2临床病理参数关系 HMGB1表达与TNM分

期、淋巴结转移有关均<0.05) ,RAGE表达与淋 巴结转移有关（P<0.05)。见表2和表3。

2.相关性分析 Speaman相关分析显示:HMGB1 和RAGE表达呈正相关关系（=0.629,P <0. 009)。

3

讨

论

HMGB1会于多种恶性肿瘤细胞中过度表达，如

鼻咽癌、大肠癌、肝癌、胰腺癌等，且与患者预后存在 较大关系[6]。HMGB1会因定位不同而表现出不同 的功能，但在多数细胞中，HMGB1定位于细胞核中， 是

DNA分子伴侣起到稳定细胞核平衡的作用，对基 因转录和重组均起调节作用，也能修复DNA和维持

T3 和 T415888(68.22)70(69.31)

TNM分期

I〜M209125(96.90)84(83.17)

n

214(3.10)17(16.83)9 0420.001淋巴结转移

有1461(47.29)63(62.38)无16

68(52.71)

38(37.62)9 9210.001分度高、中10261(47.29)41 （40.59)12868(52.71)

60(59.41)

1 214低0 095

表

3 RAGE蛋白表达与临床病理

参数

系例（％ )

临床病理特征

n

阴性

性

X2

P

<65岁127年龄

72(56.69)55(53.40)

為65岁

10355(43.31)48(46.60)

0 9810 256

性别

性12167(52.76)(52.43)

性

1960(47.24)49(47.57)

0 0870 824

Lauren 分

肠75(35.43)30(29.13)

漫

15582(.57)73(70.87)

0 9930.109

T1 和 T27242(33.07)30(29.13)

度

T3 和 T415885(66.93)73(70.87)

0 9980 112

TNM 分期

卜

M

209117(92. 13)92(.32)

n

2110(7 87）11(10 68）

1 1630 097

有12456(44.09)68(66.02)

结

无

1671 ( 55 91 ）35(33.98)

9 3810 001

分度

高、中102(42.52)48(46.60)

1 425低

12873(57.48)55(53.40)

0 087

端粒长度[7]。而在细胞质或线粒体中，HMGB1可以增加自噬作用，对凋亡具有抑制作用，也能调节线 粒体的形态、功能。而细胞表面，HMGB1可以促进 突触萌发，促进神经突触增长[8]。在细胞外液中，

HMGB1可以与多种受体相结合，与其他共激活物成

为复合物，进而调节炎性、增殖、代谢、凋亡等生理、 病理反应。从多种途径参与肿瘤细胞的发生和发 展[9]。因此，HMGB1是现阶段肿瘤细胞的研究重 点和热点。且胃癌是属于多基因疾病，不同基因在 肿瘤的发生和发展过程中发挥不同作用，针对

• 2712 •现代中西医结合杂志 Modern Journal of Integrated Traditional [1 ]

Chinese and Western Medicin

HMGB1通路成为肿瘤靶点治疗的新热点[10]。

晚期糖基化终末产物（AGEs)是还原糖和蛋白 质相结合形成的，可以通过受体实现多种效应,AGEs 受体复合物主要有AGE-R1、AGE-R2、AGE-R3, RAGE是清道夫受体，包含CD-36和SCR - n ,其

与糖尿病并发症存在较大关系，也与炎性反应具有 较大相关性[11],除此之外，还参与肿瘤的发生和发 展[12]。有研究证实，HMGB1可以与RAGE相结合， 此通路与恶性肿瘤的发生和发展存在相关性[13]。 李人立，瞿发林，李秋晨，等.HMGB1在胃癌组织及细胞系中 表达的研究[

J].现代生物医学进展，2015,15 ( 16 ) 3065 -

3068

[2] 张彦秋，王春生，王坤正，等.长期应用糖皮质激素对大鼠骨组

织中HMGB1、RAGE、0PG和RANKL表达的影响[J].吉林大 学学报：医学版,2015 ,41(5) :907 -913;后插2

[3] Nankali M, Karimi J,Goodarzi MT,et al. Increased expression of

the receptor for advanced glycation end-products ( RAGE ) is asso­ciated with advanced breast cancer stage [ J] . Oncol Res Treat， 2016,39(10) ：622 -628[4] 郭晓华，吴洁，翁洁，等.高迁移率族蛋白B1对内皮细胞通透

因此，推测HMGB1 - RAGE通路和胃癌也存在较大 相关性。本研究显示，研究组HMGB1和RAGE阳

性表达率均明显高于对照组，说明胃癌组织中会出

现

HMGB1和RAGE高表达，HMGB1和RAGE高表 达与胃癌有关，其原因为HMGB1可以通过不同途

径发挥不同作用，其与恶性肿瘤的发生和发展均存 在较大关系，HMGB1也可以与RAGE相结合，通过

HMGB1 - RAGE通路，促进肿瘤细胞的生长和增 殖，抑制肿瘤细胞凋亡[14],因此，胃癌组织中会出现 HMGB1和RAGE高表达。研究还显示，HMGB1表 达与TNM分期、淋巴结转移有关，RAGE表达与淋 巴结转移有关，说明HMGB1和RAGE会促进胃癌 发展，均参与淋巴结转移，分析其原因为HMGB1可

以

的

殖，

的

和侵袭存在较大影响，而

TNM分期与肿瘤细胞浸 润、侵袭存在较大关系，因此HMGB1与TNM分期 有关，HMGB1可以与RAGE相结合，促进肿瘤细胞

增殖，肿瘤细胞过度增殖容易发生淋巴结转移[15]，

因此，HMGB1和

RAGE均与淋巴结转移有关。本研 究还显示，HMGB1和RAGE表达呈正相关关系，说 明HMGB1和RAGE在胃癌发生和发展中起协同作 用，推测HMGB1 - RAGE轴在肿瘤的发生和发展过

程中发挥重要作用，且两者之间具有相互协调、相互 促进的作用。因此，临床上可以通过阻断HMGB1-

RAGE通路来起到阻断肿瘤发生与发展的作用。

综上所述，胃癌组织中会出现HMGB1和RAGE 高表达，且HMGB1和RAGE高表达与胃癌的浸润

和转移存在关系，两者之间也存在正相关关系。临 床上可以通过阻断HMGB1 - RAGE通路来起到治 疗肿瘤的作用。

[

参考文献

]

性的影响[J].广东医学，2015,36(16) :2479 -2483[5] 黄斌，孟然，冯斌，等.棕榈酸通过高迁移率族蛋白1诱导人胃

腺癌细胞增殖及侵袭相关蛋白表达的研究[J].临床内科杂 志，2016,33(4) :273 -275

[6 ] Cerwenka A , Kopitz J, Schirmacher P , et al. HMGB1 ： The meta­

bolic weapon in the arsenal of NK cells [ J ] . Mol Cell Oncol， 2016,3(4) ：el175538[7]庄利萍，于璐，杨倩，等.HMGB1 RAGE蛋白在肝癌中的表达

及临床意义[J].河北医学,015,21(3) :377 -382

[8 ] Tian Y , Pan D,Chordia MD,et al. The spleen contributes impor­

tantly to myocardial infarct exacerbation during post-ischemic reperfusion in mice via signaling between cardiac HMGB1 and splenic RAGE [ J] . Basic Res Cardiol,2016,111(6) ：62[9] 高文华，付勇，谷翠华，等.EGFR、CEA、P53在胃癌组织中表达及意义[J].现代肿瘤医学,015 ,23(13) :1874 - 1878[10] Stock AJ, Kasus-Jacobi A, Wren JD, et al. The role of neutrophil

proteins on the amyloid beta-RAGE axis[J]. PLoS One ,2016，11 (9) ：e0163330[1]王一瞾，郭琳，刘乙蒙，等.Rack1与p-ctenin在胃癌组织中

的表达与临床意义[J].中国生化药物杂志，2016,36(3)30 -33[12] Di Maggio S , Gatti E , Liu J, et al. The mouse-specific splice variant

mRAGE_v4 encodes a membrane-bound RAGE that is resistant to shedding and does not contribute to the production of soluble RAGE[J]. PLoS One ,2016,11(9) ：0153832[3] 王成，袁丽萍，殷麟，等.老年胃癌患者胃癌组织中血管内皮生长因子-C、-D、-A、成纤维细胞生长因子-2表达、幽门螺 旋菌-L型感染与淋巴结转移的关系[].中国老年学杂志， 2015,35(7) ：1841 - 1843[4]叶 石才，孙碧兰，黄昕，等.Eph受体酪氨酸激酶A2和CD133

在 癌 的表达及其 癌发 发展的关 [J］. 中验外科杂志，2015 ,32(1) :165 - 167[5] 郭云娣，白光辉.胃癌组织HMGB1和RAGE蛋白表达与临床病理因素相关性分析[J].中华肿瘤防治杂志,014,21(9): 684 -687；691

[收稿日期]2017 -04 -07

的