肝脏２０１２年９月第１７卷第９期 ６１７ · 肝病学科年度进展报告· 肝纤维化研究进展 陆伦根胡俊杰 肝纤维化是各种损伤因子累及肝脏后的一种病 了坚实的一步 ３］。该研究对两个的白种人患者 理状态。几乎任何能造成肝脏损害的因素均可致肝 脏发生纤维化，如慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、脂肪 性肝炎（包括酒精性或非酒精性）、自身免疫性肝病、 血吸虫肝病、药物性肝病和一些先天代谢性疾病等均 可引起肝纤维化。在此病理进程中，正常功能的肝细 胞数量减少，肝小叶结构改变，血液循环紊乱，致肝脏 功能逐渐丧失，最终发展为肝硬化。随着医学科学的 发展，人们逐渐认识到，肝纤维化是肝脏受损后机体 在修复过程中纤维组织在肝组织中过度沉积的一种 可逆性病理现象，部分研究证实，肝纤维化甚至肝硬 化患者经过治疗以后也会发生逆转。因此，提早预防 及干预肝纤维化，使之逆转或延缓其发展，对提高患 者生活质量、改善患者预后有十分重要的作用。在此 报告中，我们将就肝纤维化基础机制研究、肝纤维化 诊断、肝纤维化治疗进展三个方面逐一展示肝纤维化 领域最近２年的研究进展。 基础研究 肝纤维化是各类致病因子持续作用下机体的“防 御反应”，正常肝细胞的变性坏死，肝星状细胞（ＨＳＣ） 活化为成纤维样细胞，细胞外基质（ＥＣＭ）合成增多、 降解减少，最终导致肝功能降低，肝脏生理结构破坏。 ＨＳＣ的活化被认为是整个肝纤维化过程的中心环节。 然而，各种临床研究发现，肝纤维化个体间存在明显 的差异，同样的致病因素在病程的进展上可出现不同 的结局 ］。虽然外在因素，如酗酒、ＨＩＶ混合感染、糖 尿病等可影响纤维化进展，但纤维化进展与患者的遗 传基因密切相关。因此，最近几年肝纤维化基因遗传 的研究成为热点。需要指出的是，目前的研究人群存 在种族的基因差异，不同种族人群的等位基因不尽相 同Ｉ２］，将白种人的研究结果生搬硬套至亚洲人群显然 不合适。因此加强我国肝纤维化人群的遗传基因研 究成为必需。目前，国外对于丙型肝炎的遗传基因研 究相对比较成熟。２００７年对丙型肝炎后肝硬化患者 的大规模基因筛查为阐明肝纤维化的遗传基础奠定 作者单位：２０００８０上海交通大学附属第一人民医院消化内科 样本进行全基因扫描，并分析了超过２０ ０００个单基因 多态性ｌ３］。随后基于上述研究数据的深入分析，计算 出一种用于预测纤维化进程的遗传学计分系统“肝硬 化风险指数”（ＣＲＳ），该指数由７个不同的单核苷酸多 态性（ＳＮＰ）基因组成即ＡＰ３Ｓ２、ＡＱＰ２、ＡＺＩＮ１、 ＤＥＧＳ１、ＳＴＸＢＰ５Ｉ ＴＬＲ４和ＴＲＰＭ５。一项来自意 大利Ｍａｒｃｏｌｏｎｇｏ研究组的研究随后验证了ＣＲＳ的有 效性及临床适用性－４］，该研究所有病例均经病理活检 证实处于早期纤维化，且因各类临床因素未能接受抗 病毒治疗。经过平均约６０个月的随访后再行肝活检 提示，其中２４．４ 的患者并未表现出组织学进展 （ＭＥＴＡＶＩＲ评分）；而剩余７５．６ 的患者至少进展１ 级，其中４５％至少２级，而１０．３ 甚至超过了２级。 当以ＣＲＳ验证时发现，纤维化进展组的ＣＲＳ均值明 显高于未进展组。 肝纤维化的基因研究可能在两方面使患者受益。 首先，个体问基因差异的明确可以为个性化诊断及治 疗提供科学依据，特别是需要开展的治疗费用高昂或 存在较多的不良反应时。这种冠以“个体化药物”的 基因研究可能影响到未来治疗策略的制定。其次，基 因研究可以揭示已知基因与肝纤维化分子机制之间 的内在联系。新通路的发现可能为肝纤维化开辟新 的治疗领域。虽然新的发现为我们理解肝纤维化提 供新的思路，但是完全阐明遗传变异与纤维化严重度 之间功能相关性仍充满挑战。因此，目前动物研究仍 不失为明智的选择，转基因或基因敲除小鼠的研究为 我们人体的研究积累了丰富的实验依据＿５］。 二、肝纤维化诊断 肝活检目前仍是肝纤维化诊断的金标准。这种 损伤性检查仍有许多明显不足，如具有创伤性、难以 反复活检、有一定的并发症、病变在肝脏内不均匀、存 在观察者内和观察者间的差异、标本长度不够易出现 低估以及标本破碎及肝包膜下纤维化可造成假象等， 因此在我国肝活检远未普及。临床上迫切需要寻找 ６１８· 简单且易推广的非创伤性诊断方法诊断和评估肝纤 维化。迄今为止，已有数个以血清学检查结果为参数 的肝纤维化无创诊断模型得到评价。部分模型对肝 纤维化的诊断价值较高，但由于血清学结果不能完全 代表肝脏病变以及模型受到肝纤维化不同病因、不同 程度的影响，无创模型只能在一定程度上替代肝活 检。常用无创诊断模型如ＡＰＲＩ、ＦｉｂｒｏＴｅｓｔ、ＥＬＦ、 ＦＩＢＲＯＳｐｅｃｔ、Ｈｅｐａｓｃｏｒｅ、ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ、ＦｉｂｒｏＦａｓｔ等对 晚期肝纤维化的诊断有一定价值，而对处于早中期的 肝纤维化的预测价值则不尽如人意。 新出现的血清学模型在原有研究基础上作出了 改进，有一定的价值。如ＦＩＢ一４（年龄、血小板计数、 ＡＳＴ、ＡＬＴ）联合ＡＰＲＩ对诊断肝纤维化有意义 ］。 ＡＰＲＩ＜０．０５～１和ＦＩＢ一４＜１．４５时，ＡＵＲ０Ｃ分别为 ０．７和０．７４。ＧＵＣＩ模型（ＡＳＴ×ＰＴ—ＩＮＲ×１ｏｏ／血 小板计数）的各项指标均优于ＡＰＲＩ［７］。ＧＵＣＩ％０．２， Ｆ３～Ｆ４期的ＮＰＶ为１００ ＧＵＣＩ＞４．０，肝硬化的 ＰＰＶ为１００ 。ＳＨＡＳＴＡ指数（血清透明质酸、 ＡＳＴ、白蛋白）诊断ＨＣＶ／ＨＩＶ患者的ＡＵＲ０Ｃ为 ｏ．８７８，明显高于ＡＰＲＩ（０．７１），且ＳＨＡＳＴＡ＞３提示 纤维化分期不低于Ｆ２期（Ｉｓｈａｋ）［｛；］。Ｈｏ等 ］的研究 采用ａ一巨球蛋白、维生素Ｄ结合蛋白（ＶＤＢＰ）、载脂蛋 白Ａ１三项指标量化评分，结果显示其能鉴别纤维化 分期。其中旷巨球蛋白的相关系数达０．９８。我们的研 究采用ＧＧＴ、血小板计数、白蛋白构建Ｓ指数，预测 ＨＢＶ感染患者显著纤维化（Ｆ３￣Ｆ４）、肝硬化的Ａ ０ｃ 分别为０．８１２、０．８９０，Ｓ指数ｄ０．１，８９．２ 判断无纤维 化，ｓ指数＞０．５可考虑显著纤维化或肝硬化（８７．９ ）， Ｓ指数ｄ０．３、Ｓ指数＞１．５诊断肝硬化的阴性预测值 （ＮＰＶ）为９６．９ ，阳性预测值（ＰＰＶ）为８０．０ ［１。］。说 明ｓ指数预测ＨＢＶ感染患者的显著纤维化、肝硬化有一 定的精确性，可避免部分患者行肝活检。 影像学的进展也为肝硬化的诊断及评估提供了 新的方法。超声弹性成像（ＴＥ）通过测量肝硬度 （ＬＳＭ）反映肝纤维化程度。以往对肝硬化分期多依 靠简单的临床表现，血清学模型亦缺乏相关研究结 果。有研究采用ＴＥ评估显著纤维化、肝硬化患者， Ｉ ＳＭ为１２ ｋＰａ时，诊断肝硬化的ＡＵＲ０Ｃ为０．９± ０．０４，敏感性和特异性优于其他非创伤性诊断方 法 。Ｃａｓｔｅｒａ等 。 认为ＴＥ是目前诊断早期肝硬化 最准确的非创伤性方法。但对食管胃底静脉曲张的 诊断仍无法取代内镜检查。ＴＥ可检出ＮＡＦＬＤ进展 期肝硬化，Ｉ ＳＭ＞７．９ ｋＰａ时，建议行肝穿刺活检ｌ１ 。 然而ＴＥ诊断纤维化受多种因素的影响，如性别、体质 指数（ＢＭＩ）、全身代谢性疾病等。目前约１／７的ＴＥ 诊断结果与肝穿刺活检结果不一致。肥胖、ＡＩ Ｔ＞ ６０ Ｕ／Ｉ 、四分位数问距／中位数比值（ＩＱＲ／Ｍ）＞０．１７ 是其影响因素，存在０、１、２、３个影响因素导致诊 断不一致的发生率分别为２ 、７ 、２０ 、５５ ，此时 可采用其他血清学模型或适当的病理活检 。但 Ｆｒｉｅｄｒｉｃｈ—Ｒｕｓｔ等ｌ１ 认为，ＴＥ与Ｆｉｂｒｏｔｅｓｔ、增强肝脏 纤维化（ＥＬＦ）诊断模型相比并无优势，血清学模型评 估肝纤维化的精确性更高。 另外，磁共振弹性成像（ＭＲＥ）的应用前景值得期 待，ＭＲＥ利用松软组织中高频率剪切波的波速较坚 硬组织衰减更迅速的原理，将纵波传播速度转换成定 量数值，从而评估受损组织的硬度。ＭＲＥ可完整评 估肝脏实质的病变，且不受肥胖、腹水的影响。有研 究显示，ＭＲＥ对纤维化分期（Ｆ２～Ｆ４）的ＡＵＲＯＣ接 近１，显著优于ＴＥ和ＡＰＲＩ［１ 。Ｙｉｎ等 阳也证实， ＭＲＥ能精确鉴别轻度与中、重度肝纤维化。在Ｆ２～ Ｆ４各期的重叠性显著少于Ｆ０～Ｆ２期，肝脏实质的硬 度本身并不等同于纤维化。其他原因如炎症、脂肪 变、血管充血、胆汁淤积、门静脉高压等亦可导致肝硬 度增加，从而使ＭＲＥ评估纤维化受到干扰 。此 外，检查费用昂贵、设备要求高等性因素使ＭＲＥ 的普及程度不及ＴＥ。另外有研究以ＲＧＤ分子为介 质构建ＲＧＤ ＵＳＰＩ（）分子探针用于纤维化的研究，显 示了一定的效果ｕ 。 非创伤性诊断方法的联合研究已成为近年热点， 其不仅可提高纤维化的诊断和精确分期，而且避免了 患者行肝穿刺活检。连续算术模型纤维化评估 （ｓＡＦＥ）联合ＡＰＲＩ、Ｆｉｂｒｏｔｅｓｔ诊断≥Ｆ２期肝纤维化 的准确性为９Ｏ．１ ，诊断肝硬化的准确性为９２．５ ， 可大幅减少肝活检，且ＳＡＦＥ可用于大规模筛查病毒 携带者，但有待对其他病因预测的进一步证实。 Ｃａｓｔｅｒａ等 发现，ＴＥ联合Ｆｉｂｒｏｔｅｓｔ（ＴＥ—ＦＴ）和 ＳＡＦＥ可使超过５Ｏ 的显著肝纤维化患者避免接受 活检，同时可诊断７０ 的肝硬化，且ＴＥ—ＦＴ的显著纤 维化诊断率较ＳＡＦＥ高出２３ 。Ｃｏｂｂｏｌｄ等 。 。亦发 现，ＥＬＦ、ＴＥ单独预测ＨＣＶ患者肝硬化的准确性分 别为９１ 、９０ 。两者分别联合ＡＰＲＩ可提高纤维化 分期的准确性，从而避免活检，但三者联合无助于提 高诊断率，反而增加了检查费用。 三、肝纤维化治疗进展 在去除病因和特定抗纤维化治疗下，肝纤维化可 以在组织学水平逆转 。然而，对于肝硬化是否能逆 转意见分歧较大。尽管有动物实验显示在去除病因 肝脏２０１２年９月第１ ７卷第９期 后，部分肝硬化可逆，然而动物实验几乎都为在刺激 因素集中作用下短期形成的肝脏硬化性改变，并不能 真正代表人体真实的病变过程。临床上对于肝硬化 患者病变消退的报道非常之少也证明了这一点。因 此肝纤维化消退并不等于肝硬化消退，肝硬化可逆的 证据在人体研究中仍不足。但是在特定的治疗后，肝 硬化患者肝脏的结构、功能及血管分流虽然不能恢复 正常，然而一定程度的恢复对于改善患者生活质量和 预后都是有益的。 现认为肝纤维化的治疗途径有以下几点：（１）治 疗并减轻原发病；（２）减轻组织损伤和促进内皮的修 复（如应用内皮保护剂和抗炎物质，调节炎症细胞）； （３）阻止肌成纤维细胞的增殖和血管新生；（４）阻止肌 成纤维细胞的收缩；（５）拮抗促肝纤维化形成的细胞 因子和信号转导；（６）促进肌成纤维细胞的凋亡；（７） 刺激金属蛋白酶活性（通过拮抗ＴＩＭＰｓ和刺激炎性 细胞产生基质金属蛋白酶）等。２０１１年６月由欧洲肝 病学会召开的肝纤维化专题会议中Ｆｒｉｅｄｍａｎ提出， 治疗乙型肝炎和丙型肝炎能够抗纤维化的事实，证明 肝纤维化的可逆性。相对于肺纤维化、心脏纤维化和 硬皮病，肝纤维化更容易逆转。他指出，基因影响慢 性组织损伤的纤维化进展，纤维化的进展速度与其基 因型相关。因此肝纤维化的药物研究中，将不同发展 速率的患者均衡分组，可以减少结果的偏倚。结合既 往的研究，虽然用于治疗纤维化的药物达数十种之 多，但真正进入临床的相对少见，如丙型肝炎有ＩＩ 一 １０、ＩＦＮ一丫和维生素Ｅ；酒精性肝病有马洛替酯、多不 饱和卵磷脂、丙基硫尿嘧啶、腺苷蛋氨酸、ＴＮＦ—ａ、水飞 蓟宾等。但这些药物大多缺乏大型临床研究的验证。 ＩＦＮ－ａ、ＩＦＮ一 是ＳＦＤＡ批准应用于临床的抗肝纤维化 药物，它们可以促进ＨＳＣ凋亡；通过促进ＭＭＰ的表 达，抑制ＴＩＭＰ，促进ＥＣＭ降解，经研究证实有明显的 逆转纤维化疗效，但仍存在诸多禁忌，如腹水、黄疸、血 细胞减少、肝功能严重受损等。荷兰学者Ｂａｎｓａｌ研制了 Ｐｅｔ－ＩＮＦ７靶向肝星状细胞的药物，其在动物实验可以明 显提高ＩＮＦ７或Ｐｅｔ—ＩＮＦ７的抗肝纤维化作用，全然没有 感冒症状、神经系统症状、心血管系统症状、感染和出血 等不良反应，为临床应用带来喜讯。 中药具备抗纤维化效果，但在全球推广并获得认 同尚存在障碍，中医传统医学理念与西方现代医学观 念的冲突；中药成分的不确定性及某些组分可能对肝 脏造成损伤。故仅少数药物如类黄酮、水飞蓟素等获 得ＳＦＤＡ批准进行临床研究。 目前在抗纤维化药物临床研究中，我们面临以下 · ６１９ · 挑战：（１）需要验证临床试验准则，这就需要最佳的反 映纤维化的生物标志物和清晰的与临床试验结果有 关的研究终点，以及最佳的按患者疾病进展速度的分 层随机；（２）明确逆转的特征 谁是可能会成功的 最佳患者？（３）有效抗纤维化临床试验的最佳特征包 括药物、疗程、危险性和耐受不良事件等方面。这些 挑战需要我们在未来的研究中一一解答。 参 考 文 献 １ Ｓｕｓａｎｎｅ ＮＷ，Ｈｅｒｍａｎｎ ＥＷ．Ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ：ｆｒｏｍ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｔｏ ｍａｐｐｉｎｇ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｒｉｓｋ ｖａｒｉａｎｔｓ．Ｂｅｓｔ Ｐｒａｃｔ Ｒｅｓ Ｃｌｉｎ Ｇａｓｔｒｏ— ｅｎｔｅｒｏｌ，２０１ ０，２４：６３５－６４６． ２ Ｇａｒｃｉａ Ｔｓａｏ Ｇ，Ｆｒｉｅｄｍａｎ Ｓ，Ｉｒｅｄａｌｅ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｎｏｗ ｔｈｅｒｅ ａｒｅ ｍａｎｙ （ｓｔａｇｅｓ）ｗｈｅｒｅ ｂｅｆｏｒｅ ｔｈｅｒｅ ｗａｓ ｏｎｅ：ｉｎ ｓｅａｒｃｈ ｏｆ ａ ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏ ｌｏｇｉｃａｌ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１０，５１：１４４５— １４４９． ３ Ｈｕａｎｇ Ｈ，Ｓｈｉｆｆｍａｎ ＭＬ，Ｆｒｉｅｄｍａｎ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ａ ７ ｇｅｎｅ ｓｉｇｎａｔｕｒｅ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ｔｈｅ ｒｉｓｋ ｏｆ ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００７，４６：２９７ ３０６． ４ Ｍａｒｃｏｌｏｎｇｏ Ｍ，Ｙｏｕｎｇ Ｂ，Ｄａｌ Ｐｅｒｏ Ｆ，ｅｔ ａ１．Ａ ｓｅｖｅｎ—ｇｅｎｅ ｓｉｇｎａｔｕｒｅ（ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ ｒｉｓｋ ｓｃｏｒｅ）ｐｒｅｄｉｃｔｓ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｉｎｉｔｉａｌｌｙ ｍｉｌｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００９， ５０：１（）３８—１（）４４． ５ Ｗｅｂｅｒ Ｓ，Ｇｒｅｓｓｎｅｒ（）Ａ，Ｈａｌｌ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｇｅｎｅｔｉｃ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ ｉｎ ｈｅｐａｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ：ｆｒｏｍ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｔｏ ｆｉｂｒｏｇｅｎｉｃ ｇｅｎｅ ｓｉｇｎａｔｕｒｅｓ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ．Ｃｌｉｎ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓ，２００８，１ ２：７４７—７５７． ６ Ｓｈａｉｋｈ Ｓ，Ｍｅｍｏｎ ＭＳ，Ｇｈａｎｉ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｒｅｅ ｎｏｎ— ｉｎｖａｓｉｖｅ ｍａｒｋｅｒｓ ｉｎ ａｓｓｅｓｓｉｎｇ ｔｈｅ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ．Ｊ Ｃｏｌｌ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ Ｓｕｒｇ Ｐａｋ，２００９，１ ９：４７８—４８２． ７ Ｉｓｌａｍ Ｓ，Ａｎｔｏｎｓｓｏｎ Ｌ，Ｗｅｓｔｉｎ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ ｉｎ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ—ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｃａｎ ｂｅ ｅｘｃｌｕｄｅｄ ｕｓｉｎｇ ａｎ ｉｎｄｅｘ ｏｆ ｓｔａｎｄａｒｄ ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ１ ｓｅｒｕｍ ｍａｒｋｅｒｓ．Ｓｃａｎｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏ１，２００５，４０： ８６７ ８７２． ８ Ｋｅｌｌｅｈｅｒ ＴＢ，Ｍｅｈｔａ ＳＨ，Ｂｈａｓｋａｒ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｅｄｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ＨＩＶ／ＨＣＶ ｃｏ—ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｕｓｉｎｇ ｓｅｒｕｍ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｍａｒｋｅｒｓ：ｔｈｅ ＳＨＡＳＴＡ ｉｎｄｅｘ．Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ，２００５，４３：７８—８４． ９ Ｈｏ ＡＳ，Ｃｈｅｎｇ ＣＣ，Ｌｅｅ ＳＣ，ｅｔ ａ１．Ｎｏｖｅｌ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｐｒｅｄｉｃｔ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ：ａｌｐｈａ ２ ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎ，ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ＡＩ．Ｊ Ｂｉｏｍｅｄ Ｓｃｉ，２０１０；１７：５８ ６４． １０ Ｚｈｏｕ Ｋ，Ｇａｏ ＣＦ，Ｚｈａｏ ＹＰ，ｅｔ ａ１．Ｓｉｍｐｌｅｒ ｓｃｏｒｅ ｏｆ ｒｏｕｔｉｎｅ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｔｅｓｔｓ ｐｒｅｄｉｃｔｓ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ．Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏ｜，２０１０，２５：１５６９—１５７７． １１ Ｍ ａｌｉｋ Ｒ，Ｌａｉ Ｍ，Ｓａｄｉｑ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｔｒａｎｓｉｅｎｔ ｅｌａｓｔｏｇｒａｐｈｙ，ｓｅｒｕｍ ｍａｒｋｅｒｓ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｉｇｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｃｏｍｐｅｎｓａｔｅｄ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ．Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ，２０１０，２５：１ ５６２ １ ５６８． １２ Ｃａｓｔｅｒａ Ｌ，Ｌｅ Ｂａｉｌ Ｂ，Ｒｏｕｄｏｔ—Ｔｈｏｒａｖａ１ Ｆ，ｅｔ ａ１．Ｅａｒｌｙ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ｒｏｕｔｉｎｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ ａｎｄ ｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｖａｒｉｃｅｓ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ：ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｔｒａｎｓｉｅｎｔ ｅｌａｓｔｏｇｒａｐｈｙ （ＦｉｂｒｏＳｃａｎ）ｗｉｔｈ ｓｔａｎｄａｒｄ １ａｂｏｒａｔｏｒｙ ｔｅｓｔｓ ａｎｄ ｎｏｎ—ｉｎｖａｓｉｖｅ ｓｃｏｒｅｓ．Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ，２００９，５（）：５９—６８． １ ３ Ｍｙｅｒｓ ＲＰ，Ｃｒｏｔｔｙ Ｐ，Ｐｏｍｉｅｒ Ｌａｙｒａｒｇｕｅｓ Ｇ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ，ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ ａｎｄ ｃａｕｓｅｓ ｏｆ ｄｉｓｃｏｒｄａｎｃｅ ｉｎ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｓｔａｇｉｎｇ ｂｙ ｔｒａｎｓｉｅｎｔ ６２０· Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，Ｓｅｐ．２０１２，Ｖｏ１．１７，Ｎｏ．９ ｅｌａｓｔｏｇｒａｐｈｙ ａｎｄ ｌｉｖｅｒ ｂｉｏｐｓｙ．Ｌｉｖｅｒ Ｉｎｔ，２０１ ０，３Ｏ：１ ４７１—１ ４８０． ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｌｉｖｅｒ ｉｎｊｕｒｅｄ ｂｙ ＣＣ１４ ｏｆ ｒａｔｓ ｗｉｔｈ ｉｎｔｅｇｒｉｎ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｕｌｔｒａｓｍａｌｌ ｓｕｐｅｒｐａｒａｍａｇｎｅｔｉｃ ｉｒｏｎ ｏｘｉｄｅ．Ｅｕｒ Ｒａｄｉｏｌ， ２０１１，２１：１０１６—１０２５． １ ４ Ｆｒｉｅｄｒｉｃｈ—Ｒｕｓｔ Ｍ，Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ Ｗ，Ｐａｒｋｅｓ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ＥＬＦ．ＦｉｂｒｏＴｅｓｔ ａｎｄ ＦｉｂｒｏＳｃａｎ ｆｏｒ ｔｈｅ ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ．ＢＭＣ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０１０，１０：１０３—１１１． １５ Ｈｕｗａｒｔ Ｌ．Ｓｅｍｐｏｕｘ Ｃ，Ｖｉｃａｕｔ Ｅ，ｅｔ ａ１．Ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｌａｓｔｏｇｒａｐｈｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ ｓｔａｇｉｎｇ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｇａｓｔｒｏ— ｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２００８，１３５：３２—４０． １ ９ Ｃａｓｔｅｒａ Ｌ，Ｓｅｂａｓｔｉａｎｉ Ｇ，Ｌｅ Ｂａｉｌ Ｂ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｔｗｏ ａｌｇｏｒｉｔｈｍｓ ｃｏｍｂｉｎｉｎｇ ｎｏｎ—ｉｎｖａｓｉｖｅ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｓｔａｇｉｎｇ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ．Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ，２０１０，５２：１９１—１９８． ２０ Ｃｏｂｂｏｌｄ ＪＦ，Ｃｒｏｓｓｅｙ ＭＭ，Ｃｏｌｍａｎ Ｐ，ｅｔ ａ１．Ｏｐｔｉｍａｌ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ—ｂａｓｅｄ ａｎｄ ｓｅｒｕｍ ｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ ｄｉｓｅａｓｅ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ １ ６ Ｙｉｎ Ｍ。Ｔａｌｗａｌｋａｒ ＪＡ，Ｇｌａｓｅｒ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ａ ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｗｉｔｈ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｌａｓｔｏｇｒａｐｈｙ．Ｃｌｉｎ Ｇａｓｔｒｏ— ｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ，２００７，５：１２０７—１２１３． １ ７ Ｆａｒｉａ ＳＣ，Ｇａｎｅｓａｎ Ｋ，Ｍｗａｎｇｉ Ｉ，ｅｔ ａ１．ＭＲ ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ： ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ．Ｊ Ｖｉｒａｌ Ｈｅｐａｔ，２０１０，１７：５３７—５４５． ２１ Ｓｃｈｕｐｐａｎ Ｄ，Ａｆｄｈａｌ ＮＨ．Ｌｉｖｅｒ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ．Ｌａｎｃｅｔ，２００８，３７１： ８３８—８５１． ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｔａｔｅ ｏｆ ｔｈｅ ａｒｔ．Ｒａｄｉ０ｇｒａｐｈｉｃｓ，２００９，２９：１６１ ５－１６３５． （收稿日期：２０１ ２－０２—３０） （本文编辑：石永党） １ ８ Ｗａｎｇ ＱＢ。Ｈａｎ Ｙ，Ｊｉａｎｇ ＴＴ，ｅｔ ａ１．ＭＲ Ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ ａｃｔｉｖａｔｅｄ 经验交流· 医用臭氧治疗慢性乙型肝炎临床观察 王英超 张敏 李永勤 表１ 两组患者治疗前、后ＡＬＴ、ＴＢｉｌ比较 医用臭氧具有保肝、降酶、退黄作用。我院自２０１０年１２ 月以来应用医用臭氧治疗慢性乙型肝炎患者，现将结果报道如 下。 资料与方法 病例选择 入选病例均为保定市传染病医院２０１０年１２月 ２Ｏ１１年 ３月住院患者，均诊断为慢性乙型肝炎中度／重度。诊断符合 ２００５年《慢性乙型肝炎防治指南》标准。其中，医用臭氧联合 内科综合治疗组５８例，男３８例，女２０例，年龄２０～７Ｏ岁，平 均５１．２岁，设单用常规内科治疗为对照组５Ｏ例，男３５例，女 １ ５例，年龄２２￣７０岁，平均５０．６岁。 二、治疗方法 医用臭氧大自体血回输治疗：在无菌操作下，取患者静脉 抗凝全血１００ ｍＬ，在其中缓慢注入１００ ｍＬ ３０／，ｇ／ｍＬ医用臭 氧，然后再回输到静脉。每周３次，共４周。内科综合治疗：保 肝、退黄、降酶，促进肝细胞再生，保护胃黏膜等综合治疗方法。 采用德国赫美斯医用臭氧发生器，制备３０￣ｇ／ｍＬ的医用臭氧。 三、疗效观察指标 讨 论 臭氧作为强氧化剂能提高红细胞的代谢，改善其携氧能 力，增加肝脏的供氧，提高肝脏的抗氧化能力，促进受损的肝细 临床症状包括乏力、纳差、腹胀；生化指标包括ＡＬＴ、ＴＢｉｌ。 四、统计学分析 胞恢复，使患者临床症状及生化指标改善。 慢性乙型肝炎患者由于经济等原因，多在急性发作时才被 迫住院。因此在住院治疗后第１周，病情处于进展期，抵消了 应用ＳＰＳＳ １３．０软件进行统计学分析。 结 果 部分治疗作用。随着治疗的进展，疗效逐渐显现，治疗４周 时，疗效显著，有效率１００ ，达到临床治愈。故建议治疗４周 后停止臭氧治疗（观察臭氧抗病毒治疗作用者除外）。总之，医 用臭氧联合内科综合治疗慢性乙型肝炎，优于单用内科综合治 疗，且安全性良好。 （收稿日期：２０１２－０５—０９） （本文编辑：赖荣陶） 治疗前两组各项观察指标的比较差异均无统计学意义 （Ｐ＞０．０５）。各项观察指标在治疗后１周比较差异也无统计学 意义（Ｐ＞０．０５）。从治疗后２周，各观察指标差异均有统计学 意义（Ｐ＜Ｏ．０５），治疗组优于对照组。两组治疗均无不良反应。 作者单位：０７１０００河北保定市传染病医院
