山西医科大学学报，２０１３年６月，第４４卷第６期 ・４３１・ 特发性肺纤维化患者ＢＡＬＦ中ＰＰＡＲ－ 、ＮＦ・ＫＢ表达及细胞学分类与肺动脉高压 相关性研究 章 琳，李秀丽，杨渭临 （西安交通大学医学院第二附属医院老年呼吸科，西安７１０００４；’通讯作者，Ｅ．ｍａｉｌ：ｙａｎｇｗｅｉ． １ｉｎ３６９＠１６３．ｃｏｍ） 摘要： 目的探讨特发性肺纤维化（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ，ＩＰＦ）患者支气管肺泡灌洗液（ｂｒｏｎｃｈｏａｌｖｅｏｌａｒ ｌａｖａｇｅ ｆｌｕｉｄ， ＢＡＬＦ）中ＰＰＡＲ一 ＮＦ—ＫＢ表达及ＢＡＬＦ细胞学分类与肺动脉高压的相关性。 方法 采用多普勒超声心动图检测４５例ＩＰＦ 患者的肺动脉收缩压，根据肺动脉收缩压的高低将研究对象分为无肺动脉高压组和肺动脉高压组。对两组患者进行支气管 肺泡灌洗检查，用ＨＥ染色法分析回收的ＢＡＬＦ中细胞组分，用酶联免疫吸附（ＥＬＩＳＡ）法测定ＢＡＬＦ中ＰＰＡＲ一 、ＮＦ—ＫＢ的表达 水平。比较两组患者ＢＡＬＦ中细胞分类及ＰＰＡＲ一 ＮＦ—ＫＢ的表达情况，将上述ＢＡＬＦ中各项指标与肺动脉收缩压进行Ｐｅａｒｓｏｎ 相关分析。 结果４５例ＩＰＦ患者中肺动脉收缩压Ｉ＞４０ ｍｍＨｇ的有１５例，占患者总人数３３．３％。肺动脉高压组患者ＢＡＬＦ 中中性粒细胞百分比、ＮＦ—ＫＢ表达水平较无肺动脉高压组明显增高（Ｐ＜０．０５）；ＰＰＡＲ一 表达水平较无肺动脉高压组明显降低 （Ｐ＜０．０５）。ＩＰＦ患者ＢＡＬＦ中中性粒细胞百分比、ＮＦ－ＫＢ表达与肺动脉收缩压呈正相关（ｒ＝０．４１１，Ｐ＝０．０２２；ｒ＝０．３６３，Ｐ＝ ０．０４５），ＰＰＡＲ． 表达与肺动脉收缩压呈负相关（ｒ＝一０．６３５，Ｐ＝０．０００）。 结论ＩＰＦ患者ＢＡＬＦ中中性粒细胞百分比增 高、ＰＰＡＲ一 表达减弱、ＮＦ—ＫＢ表达增强在ＩＰＦ合并肺动脉高压的发病过程中起到一定作用。 关键词： 特发性肺纤维化； 支气管肺泡灌洗液； ＰＰＡＲ一＾ｙ； ＮＦ—ＫＢ； 肺动脉高压 中图分类号：ｆｔ５６３．９文献标志码：Ａ文章编号：１００７—６６１１（２０１３）０６—０４３１—０４ Ｄ０Ｉ：１０．３９６９／Ｊ．ＩＳＳＮ．１００７—６６１１．２０１３．０６．００４ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｃｅｌｌ ｓｏｒｔｉｎｇ，ＰＰＡＲ－ ，ＮＦ－ＫＢ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｂｒｏｎｃｈｏａｌｖｅｏｌａｒ ｌａｖａｇｅ ｆｌｕｉｄ ａｎｄ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｉｎ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｐａｔｉｅｎｔｓ ＺＨＡＮＧ Ｌｉｎ，ＬＩ Ｘｉｕｌｉ，ｒＡＮＧ Ｗｅｉｌｉｎ （Ｄｅｐｔ ｏｆＥｌｄｅｒｌｙ Ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ，ＳｅｃｏｎｄＡｆｉｆｌｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｘｉ’ａｎ Ｊｉａｏｔｏｎｇ Ｕｎｉｖｅ￣ｉｔｙ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｆｏＭｅｄ— ｉｃｉｎｅ，Ｘｉ’ａｎ ７１０００４，Ｃｈｉｎａ； Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ，Ｅ—ｍａｉｌ：ｙａｎｇｗｅｉｌｉｎ３６９＠１６３．ｃｏｎ） Ａｂｓｔｒａｃｔ： ０ ｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ ｔｈｅ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｃｅｌｌ ｓｏｒｔｉｎｇ，ＰＰＡＲ－ ，ＮＦ—ＫＢ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｂｒｏｎｃｈｏａｌｖｅｏｌａｒ ｌａｖａｇｅ ｆｌｕｉｄ （ＢＡＬＦ）ａｎｄ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｔｒｅｎｓｉｏｎ ｉｎ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ（ＩＰＦ）ｐａｔｉｅｎｔｓ． Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｄｏｐｐｌｅｒ ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ ｅｅｈｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｙ ｗａｓ ａｐｐｌｉｅｄ ｔｏ ｍｅａｓｕｒｅ ｔｈｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ ｓｙｓｔｏｌｉｃ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｉｎ ４５ ＩＰＦ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ａｌｌ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｅｒｅ ｄｉｖｉｄｅｄ ｉｎｔｏ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｇｒｏｕｐ ａｎｄ ｎｏｎ—ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｇｒｏｕｐ ａｃｃｏｒｄｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅ ｌｅｖｅｌ ｏｆ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ ｓｙｓｔｏｌｉｃ ｐｒｅｓｓｕｒｅ．Ｂｒｏｎｃｈｏａｌｖｅｏｌａｒ ｌａｖａｇｅ ｗａｓ ｅｘａｍｉｎｅｄ ｉｎ ａｌｌ ｐａｔｉｅｎｔｓ．ＨＥ ｓｔａｉｎｉｎｇ ｗａｓ ｕｓｅｄ ｔｏ ａｎａｌｙｚｅ ｔｈｅ ｃｅｌｌ ｓｏｒｔｉｎｇ ｉｎ ｒｅｃｏｖｅｒｅｄ ＢＡＬＦ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＰＰＡＲ－ ａｎｄ ＮＦ—ＫＢ ｉｎ ＢＡＬＦ ｗａｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｂｙ ｅｎｚｙｍｅ ｌｉｎｋｅｄ ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ ａｓｓａｙ．Ｃｅｌｌ ｓｏｒｔｉｎｇ ａｎｄ ＰＰＡＲ一＾ｙ，ＮＦ－ＫＢ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ＢＡＬＦ ｗｅｒｅ ｃｏｍｐａｒｅｄ． Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｃｅｌｌ ｓｏｒｔｉｎｇ，ＰＰＡＲ一 ，ＮＦ－ＫＢ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ＢＡＬＦ ａｎｄ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ ｓｙｓｔｏｌｉｃ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｗａｓ ａｎａｌｙｚｅｄ ｂｙ Ｐｅａｒｓｏｎ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ． Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｏｆ ４５ ｐａｔｉｅｎｔｓ，１５（３３．３％）ｗｅｒｅ ｆｏｕｎｄ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ ｓｙｓｔｏｌｉｃ ｐｒｅｓｓｕｒｅ／＞４０ ｍｍＨｇ．Ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ ｏｆ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ ａｎｄ ＮＦ－－ＫＢ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ＢＡＬＦ ｉｎ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｇｒｏｕｐ ｗｅｒｅ ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔｌｙ ｈｉｇｈｅｒ ｔｈａｎ ｔｈｏｓｅ ｉｎ ｎｏｎ・－ｐｕｌｍｏｎａ－－ ｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｇｒｏｕｐ（Ｐ＜０．０５）．ＰＰＡＲ一 ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ＢＡＬＦ ｉｎ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｇｒｏｕｐ ｗａｓ ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔｌｙ ｌｏｗｅｒ ｔｈａｎ ｔｈａｔ ｉｎ ｎｏｎ－ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｒｇｏｕｐ（Ｐ＜０．０５）．Ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ ｏｆ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ ａｎｄ ＮＦ—ＫＢ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｌｅｖｅｌ ｉｎ ＢＡＬＦ ｏｆ ＩＰＦ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｅｒｅ ｐｏｓ— ｉｔｉｖｅｌｙ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ ｓｙｓｔｏｌｉｃ ｐｒｅｓｓｕｒｅ（ｒ＝０．４１１，Ｐ＝０．０２２；ｒ＝０．３６３，Ｐ＝０．０４５）．ＰＰＡＲ一 ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ＢＡＬＦ ｗａｓ ｎｅｇａｔｉｖｅｌｙ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ ｓｙｓｔｏｌｉｃ ｐｒｅｓｓｕｒｅ（ｒ＝一０．６３５，尸＝０．０００）． Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ ｏｆ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ，ｒｅｄｕｃｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＰＰＡＲ－ ａｎｄ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＮＦ—ＫＢ ｉｎ ＢＡＬＦ ｏｆ ＩＰＦ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｐｌａｙ ａ ｃｅｒｔａｉｎ ｒｏｌｅ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏ— ｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ＩＰＦ ｗｉｔｈ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ： ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ； ｂｒｏｎｃｈｏａｌｖｅｏｌａｒ ｌａｖａｇｅ ｆｌｕｉｄ； ＰＰＡＲ一 ； ＮＦ—ＫＢ；ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ 特发性肺纤维化（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ， 于老年男性，部分患者合并肺动脉高压（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ＩＰＦ）是一种原因不明、以弥漫性肺泡炎和肺泡结构 ｈｙｐｅｒｔｅｎｔｉｏｎ，ＰＨ） 。ＰＨ是影响ＩＰＦ患者预后及生 紊乱最终导致肺间质纤维化为特征的疾病，其组织 存率的重要因素之一 ，ＮｌＡ：－￣期诊治和预防ＰＨ 病理学特点为普通型间质性肺炎…。本病多发生 发生将对ＩＰＦ的治疗产生重要意义。过氧化物酶体 基金项目：陕西省科技计划基金资助项目（２０１１ｋ１４—１０—０１） ・４３２・ Ｊ Ｓｈａｎｘｉ Ｍｅｄ Ｕｎｉｖ，Ｊｕｎ ２０１３．Ｖｏｌ ４４ Ｎｏ ６ 增殖物激活受体一＾ｙ（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ—ａｃｔｉｖｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇａｍｍａ，ＰＰＡＲ－＾ｙ）是一类配体激活的核转录 因子 ｊ，近年来的一些研究已证实ＰＰＡＲ— 在组织 纤维化、血管重塑过程中起重要的调节作用 。 核因子．ＫＢ（ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ—ＫＢ，ＮＦ．ＫＢ）是一种重要 镜检查３０ ｍｉｎ前，肌注０．５ ｍｇ阿托品和利多卡因 黏膜表面麻醉。将纤支镜固定于中叶或舌叶或根据 胸部ＣＴ所见确定，将１５０ ｍｌ无菌生理盐水分为三 等分注入并立即回吸。在４℃，１ ２００ ｒ／ｍｉｎ条件下 离心ＢＡＬＦ获得细胞，细胞活性鉴定用台盼蓝染色， 的核转录因子，它在炎症反应中起核心作用，可 以调节许多细胞因子、炎症介质的释放 。本研究 通过观察ＩＰＦ患者支气管肺泡灌洗液（ｂｒｏｎｃｈｏａｌｖｅｏ— ｌａｒ ｌａｖａｇｅ ｆｌｕｉｄ，ＢＡＬＦ）中ＰＰＡＲ 、ＮＦ—ＫＢ的表达情 总体细胞计数在Ｂｕｒｋｅｒ Ｃｈａｍｂｅｒ计数板上进行。 ＨＥ染色后，计数２００个细胞并进行细胞分类。 １．２．３ ＢＡＬＦ中ＰＰＡＲ一 、ＮＦ—ＫＢ测定用１２目的 无菌纱布将回收的支气管肺泡灌洗液过滤后，注入 况以及ＢＡＬＦ的细胞学改变，探讨其导致ＰＨ产生 经高温消毒的塑料离心管中，离心后注入无菌透析 袋，浸入质量浓度为０．５ ｇ／ｍｌ的聚乙二醇溶液中， ２４ ｈ后加人生理盐水（量为原ＢＡＬＦ量的１／１０），取 浓缩液一２０℃冷冻保存。采用酶联免疫吸附 （ＥＬＩＳＡ）法测定ＢＡＬＦ中ＰＰＡＲ一 ＮＦ．ＫＢ的表达水 平，按说明书进行操作。根据吸光度（Ａ）值及标准 曲线求出ＰＰＡＲ． ＮＦ．ＫＢ的含量。试剂盒由西安沃 森试剂公司提供。 的可能机制，为防治ＩＰＦ合并ＰＨ提供新的思路。 １资料与方法 １．１研究对象 选择２００５—０１～２０１２—１２在本院住院的老年 ＩＰＦ患者４５例，其中男性３Ｏ例，女性１５例，年龄 ６５—８２岁，平均（６７．２±５．７）岁。所有病例均按照 ２０１１年美国胸科学会、欧洲呼吸学会制定的ＩＰＦ诊 治指南的标准诊断，其中２例经病理活检证实，其余 ４３例为临床诊断。排除标准：合并高血压病、糖尿 病、严重肝肾疾病及其他肺部疾病的患者，近２个月 １．２．４统计学分析采用ＳＰＳＳ１６．０统计分析软件 对数据进行分析。计量资料采用 ４－ｓ表示，两组 ＢＡＬＦ细胞计数及分类、ＰＰＡＲ． 、ＮＦ．ＫＢ表达的比较 内使用过糖皮质激素、免疫抑制剂或钙离子拮抗剂 的患者。 １．２研究方法 采用样本 检验，ＢＡＬＦ中各指标与肺动脉收缩 压的相关性分析采用Ｐｅａｒｓｏｎ相关性检验，Ｐ＜０．０５ 为差异有统计学意义。 １．２．１肺动脉收缩压测定由同一名Ｂ超医师使 ２结果 ２．１肺动脉收缩压测定结果 用同一台彩色多普勒超声仪测定研究对象的三尖瓣 返流速度，按改良伯努利公式计算出肺动脉收缩压 ４俨＋ＲＡＰ（右房压）。根据超声心动图ＰＨ诊断 标准 Ｊ，静息状态下多普勒超声检查示肺动脉收缩 ＝４５例ＩＰＦ患者中肺动脉收缩压≥４０ ｍｍＨｇ的 有１５例，占患者总人数３３．３％。肺动脉高压组肺 动脉收缩压为４ｌ一６０ ｍｍＨｇ，平均（４７．８ ４－６．２） 压１＞４０ ｍｍＨｇ可诊断肺动脉高压。根据肺动脉收 缩压高低，将研究对象分为２组：肺动脉收缩压Ｉ＞４０ ｍｍＨｇ。无肺动脉高压组３０例，肺动脉收缩压为 ２３—３８ ｍｍＨｇ，平均（２６．９ ４－５．６）ｍｍＨｇ。 ２．２两组ＢＡＬＦ细胞计数及分类比较 ｍｍＨｇ为肺动脉高压组；肺动脉收缩压＜４０ ｍｍＨｇ 为无肺动脉高压组。 １．２．２支气管肺泡灌洗及细胞组分检测方法按 肺动脉高压组ＢＡＬＦ中中性粒细胞百分比较无 肺动脉高压组明显增高（Ｐ＜０．０５），两组ＢＡＬＦ中 细胞总数、巨噬细胞百分比、淋巴细胞百分比、嗜酸 粒细胞百分比无显著差异（Ｐ＞０．０５，见表１）。 照中华医学会呼吸病学分会制订的《支气管肺泡灌 洗液细胞学检测技术规范（草案）》进行¨。。。纤支 表１ Ｔａｂ １ 两组ＢＡＬＦ细胞计数及分类比较（元±ｓ） Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｃｅｌｌ ｃｏｕｎｔ ａｎｄ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ＢＡＬＦ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｗｏ ｇｒｏｕｐｓ ｆ元±Ｓ 与无肺动脉高压组比较， Ｐ＜０．０５ 山西医科大学学报，２０１３年６月，第４４卷第６期 ２．３ 两组ＢＡＬＦ中ＰＰＡＲ－ ＮＦ—ＫＢ表达的比较 肺动脉高压组ＢＡＬＦ中ＰＰＡＲ一＾ｙ表达较无肺动 脉高压组明显降低（Ｐ＜０．０５），ＮＦ—ＫＢ表达较无肺 动脉高压组明显升高（Ｐ＜０．０５，表２）。 表２ 两组ＢＡＬＦ中ＰＰＡＲ・ 、ＮＦ－ＫＢ表达水平的比较 （面±ｓ） Ｔａｂ ２ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ＰＰＡＲ－ ，ＮＦ－ＫＢ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｌｅｖｅｌ ｉｎ ＢＡＬＦ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｗｏ ｇｒｏｕｐｓ（ ±ｓ） 与无肺动脉高压组比较， Ｐ＜０．０５ ２．４ ＩＰＦ患者ＢＡＬＦ中细胞分类、ＰＰＡＲ一 ＮＦ—ＫＢ 表达与肺动脉收缩压相关性 ＩＰＦ患者ＢＡＬＦ中中性粒细胞百分比、ＮＦ—ＫＢ表 达与肺动脉收缩压呈正相关，ＢＡＬＦ中ＰＰＡＲ一＾ｙ表达 与肺动脉收缩压呈负相关（见表３）。 表３ ＩＰＦ患者ＢＡＬＦ中细胞分类、ＰＰＡＲ－Ｙ、ＮＦ－ＫＢ表达 与肺动脉收缩压相关性 Ｔａｂ ３ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｃｅｌｌ ｓｏｒｔｉｎｇ，ＰＰＡＲ－Ｙ，ＮＦ－ＫＢ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ＢＡＬＦ ａｎｄ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ ｓｙｓｔｏｌｉｃ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｏｆ ＩＰＦ ｐａｔｉｅｎｔｓ 相关指标 肺动脉收缩压 ｒ值 Ｐ值 ３讨论 ＩＰＦ是特发性间质性肺炎中最常见的类型，本 病预后差，确诊后患者的中位生存期为２—３年¨ 。 近年的研究结果显示ＰＨ可明显影响ＩＰＦ患者的预 后和病死率¨ 。所以对于ＰＨ的早期发现和诊断， 并适时地进行干预治疗已成为该领域研究的热点。 由于测定方法及研究对象的差异，文献报道ＩＰＦ的 ＰＨ发生率为８％一８４％ｌ】引。本组研究对象为４５例 ＩＰＦ患者，通过多普勒超声心动图检测出１５例患者 肺动脉收缩压Ｉ＞４０ ｍｍＨｇ，ＰＨ发生率为３３．３％，这 ・４３３・ 一结果与既往的研究基本一致。 以往关于ＰＨ的研究多集中在缺氧的作用方 面，那么在ＩＰＦ合并ＰＨ的发病过程中除了缺氧外， 炎症感染因素是否起到一定作用是一个值得研究的 问题。本研究对两组ＩＰＦ患者进行了ＢＡＬＦ细胞计 数及分类，结果显示肺动脉高压组ＢＡＬＦ中中性粒 细胞百分比较无肺动脉高压组明显增高（Ｐ＜ ０．０５），且ＢＡＬＦ中中性粒细胞百分比与肺动脉收缩 压呈正相关关系（ｒ：０．４１１，Ｐ＜０．０５）。结合一些 体外试验研究的结果分析发现，当中性粒细胞数量 增多并活化后，其释放的中性粒细胞弹性蛋白酶及 氧自由基可直接作用于肺动脉平滑肌，使其张力增 高＿１ ，并可抑制肺血管内皮细胞产生前列环素，从 而增加肺血管张力 。所以当ＢＡＬＦ中中性粒细 胞不断被激活，便可直接和／或间接地增加了肺循环 阻力和肺动脉压力，最终导致ＰＨ形成。 ＰＰＡＲ． 是一类由配体激活的核转录因子，它 的作用十分广泛，主要参与调节糖脂代谢 。近年 的研究发现ＰＰＡＲ． 在肺组织的多种细胞中表达， 包括成纤维细胞、气道纤毛上皮细胞和Ⅱ型肺泡上 皮细胞、肺泡巨噬细胞、Ｔ淋巴细胞和气道平滑肌细 胞等，与其相关的信号通路在肺纤维化、肺动脉高压 等疾病的发生发展过程中起到了重要的调节作 用 ｊ。Ｍａｔｓｕｄａ等 副研究发现，ＰＰＡＲ． 受体在正 常肺组织中有广泛表达，但重度ＰＨ患者的肺血管 中缺少ＰＰＡＲ一 基因及蛋白的表达。Ｈａｎｓｍａｎｎ 等Ｈ 也认为，特发性ＰＨ患者肺组织中ＰＰＡＲ一 ｍＲＮＡ表达下降。还有研究显示在支气管哮喘小鼠 模型中早期使用ＰＰＡＲ一 激动剂雾化治疗，可有效 预防气道和血管重塑 Ｊ。本组资料中肺动脉高压 组ＢＡＬＦ中ＰＰＡＲ．＾ｙ表达较无肺动脉高压组明显降 低（Ｐ＜０．０５），且ＢＡＬＦ中ＰＰＡＲ． 表达与肺动脉收 缩压成负相关（ｒ：一０．６３５，Ｐ＜０．０１）。由于很多 参与了实验性或特发性ＰＨ的介质也参与了ＩＰＦ合 并ＰＨ的发病过程，所以我们结合以往的文献分析， ＰＰＡＲ一 表达降低后，中性粒细胞趋化因子ＣＩＮＣ－１、 ＭＩＰ－２表达增加，中性粒细胞不断积聚，肺组织中髓 过氧化物酶活性增强，从而增加了中性粒细胞所致 的气道炎症、氧化应激和蛋白酶负荷，加重了肺血管 内皮细胞的损伤。ＰＰＡＲ一 可能是通过调节早期炎 症反应及肺血管重塑过程来参与肺动脉高压的产 生。ＮＦ．ＫＢ可以许多细胞因子与炎症介质的释 放 Ｊ。有研究认为通过下调ＮＦ．ＫＢ的转录活性可 ・４３４・ 抑制肺损伤和肺纤维化 。本研究中肺动脉高压 组ＢＡＬＦ中ＮＦ—ＫＢ表达较无肺动脉高压组明显升 高，且ＢＡＬＦ中ＮＦ—ＫＢ表达与肺动脉收缩压成正相 关（ｒ＝０．３６３，Ｐ＜０．０５），与ＰＰＡＲ－＾ｙ的表达情况相 反。Ｂｉｒｒｅｌｌ等 认为ＰＰＡＲ— 激动剂可以通过抑制 ＮＦ－ＫＢ活化而抑制肿瘤坏死因子一ｏｔ、白介素一６等 的表达。其机制可能是：①ＰＰＡＲ一＾ｙ与ＮＦ—ＫＢ两种 转录因子有一些共同的激活因子，因子激活ＰＰＡＲ．＾ｙ 将抑制ＮＦ—ＫＢ的激活。（￣）ＰＰＡＲ一＾ｙ激动剂可以稳定 ＩＫＢ／ＮＦ—ＫＢ复合物，从而阻止ＮＦ－ＫＢ进人细胞核， 抑制肿瘤坏死因子．ｏｔ等促炎因子的产生。（￣）ＰＰＡＲ． 激动剂可通过直接诱导中性粒细胞凋亡，或通过 干预抗凋亡ＮＦ—ＫＢ信号通路等诱导中性粒细胞凋 亡。基于上述的ＰＰＡＲ一＾ｙ与ＮＦ—ＫＢ的关系及本研究 的结果，我们认为ＩＰＦ发病过程中可能通过下调 ＰＰＡＲ一 而活化ＮＦ．ＫＢ引起炎症及肺血管内皮损伤 加重，从而导致ＰＨ的形成。 综上所述，ＩＰＦ患者ＢＡＬＦ中中性粒细胞百分 比、ＰＰＡＲ一＾ｙ表达降低，ＮＦ－ＫＢ表达增高在ＰＨ形成 过程中产生了一定作用，这将为ＩＰＦ合并ＰＨ的预 防及靶向治疗提供理论基础。 参考文献： ［１］Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｓｏｃｉｅｔｙ．Ａｍｅｒｉ－ Ｃａｌｌ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ／Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｕｈｉｄｉｓｃｉｐｌｉｎａｒｙ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｃｌａｓｓｉｉｆｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ Ｉｎｔｅｒ・ ｓｔｉｔｉａｌ Ｐｎｅｕｍｏｎｉａｓ．Ｔｈｉｓ ｊｏｉｎｔ ｓｔａｔｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＡＴＳ），ａｎｄ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＥＲＳ）ｗａｓ ａｄｏｐｔｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ＡＴＳ ｂｏａｒｄ ｏｆ ｄｉｒｅｃｔｏｍ，Ｊｕｎｅ ２００１ ａｎｄ ｂｙ ｔｈｅ ＥＲＳ Ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ，Ｊｕｎｅ ２００１［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ，２００２，１６５（２）：２７７—３０４． ［２］Ｍａｒｔｉｎｅｚ ＦＪ，Ｓａｆｉｒｎ Ｓ，Ｗｅｙｃｋｅｒ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃｏｕｒｓｅ ｏｆ ｐａ・ ｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｉｆｂｒｏｓｉｓ［Ｊ］．Ａｎｎ Ｉｎｔｅｍ Ｍｅｄ， ２００５，１４２（１２ Ｐｔ １）：９６３—９６７． ［３］Ｌｅｔｔｉｅｒｉ ＣＪ，Ｎａｔｈａｎ ＳＤ，Ｂａｒｎｅｔｔ ＳＤ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ａｎｄ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｏｆ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｉａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｉｎ ａｄｖａｎｃｅｄ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｐｕｌｍｏｎａ－ ｙｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｃｈｅｓｔ，２ＯＯ６，１２９（３）：７４６－７５２． ［４］Ｂｅｒｇｅｒ Ｊ，ＭｏｌｌｅｒＤＥ．Ｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆａｃｔｉｏｎ ｏｆＰＰＡＲｓ［Ｊ］．Ａｎｎ Ｒｅｖ Ｍｅｄ，２００２，５３（２）：４０９—４３５． ［５］Ｙａｎｇ Ｌ，Ｃｈａｎ ＣＣ，Ｋｗｏｎ ＯＳ，ｅｔ ａ１．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｅｏｒｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏ－ ｌｉｆｅｒａｔｏｒ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇａｍｍａ ｉｎ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００６，２９１（５）：Ｇ９０２—９１１． ［６］Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ ＢＣ，Ｓｅｎ Ｕ，Ｒｅｙｎｏｌｄｓ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｒｅｖｅｒｓａｌ ｏｆ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｈｙ— ｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｃａｒｄｉａｃ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｏｖｅｒ－ ｌｏａｄ ｍｙｏｃａｒｄｉｕｍ ｂｙ ｃｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ［Ｊ］．Ｉｎｔ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｓｃｉ，２００７，３（６）： ３８５—３９２． ［７］ Ｂｅｌｖｉｓｉ ＭＧ，Ｈｅｌｅ ＤＪ．Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ．ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｍ Ｊ Ｓｈａｎｘｉ Ｍｅｄ Ｕｎｉｖ，Ｊｕｎ ２０１３，Ｖｏｌ ４４ Ｎｏ ６ ａｓ ｎｏｖｅｌ ｔｒａｇｅｔｓ ｉｎｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｃｈｅｓｔ，２００８，１３４（１）：１５２— １５７． ［８］Ｌａｗｒｅｎｃｅ Ｔ．Ｔｈｅ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｆａｃｔｏｒ ＮＦ—ｋＢ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ［Ｊ］．Ｃｏｌｄ ＳｐｒｉｎｇＨａｒｂ Ｐｅｒｓｐｅｅｔ Ｂｉｏｌ，２００９，１（１０）：１—１０． ［９］Ｓｃｈｉｌｌｅｒ ＮＢ．Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｙｒ ｐｒｅｓｓｕｅｒ ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ ｂｙ Ｄｏｐｐｌｅｒ ａｎｄ ｔｗｏ—ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ ｅｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｘａｐｈｙ［Ｊ］．Ｃａｒｄｉｏｌ Ｃｌｉｎ，１９９０，８（２）： ２７７—２８７． ［１Ｏ］ 中华医学会呼吸病学分会．支气管肺泡灌洗液细胞学检测技 术规范（草案）［Ｊ］．中华结核和呼吸杂志，２００２，２５（７）： ３８７—３８９． ［１１］Ｌｅｙ Ｂ，Ｃｏｌｌａｒｄ ＨＲ，Ｋｉｎｇ ＴＥ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃｏｕｒｓｅ ａｎｄ ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ ｓｕｒ－ ｖｉｖａｌ ｉｎ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ，２０１１，１８３（４）：４３１—４４０． ［１２］Ｍｅｊｆａ Ｍ，Ｃａｒｒｉｌｌｏ Ｇ，Ｒｏｊｓａ—Ｓｅｒｒａｎｏ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｉｆｂｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｅｍｐｈｙｓｅｍａ：ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｈｔ ｓｅｖｅｒｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｉｌａ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｃｈｅｓｔ，２００９，１３６（１）：１０— １５． ［１３］ Ｎａｔｈａｎ ＳＤ，Ｎｏｂｌｅ ＰＷ，Ｔｕｄｅｒ ＲＭ．Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ：Ｃｏｎｎｅｃｔｉｎｇ ｔｈｅ ｄｏｔｓ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｒｅ— ｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ，２００７，１７５（９）：８７５—８８０． （１４］ Ｍａｒｌｅｎｅ Ｒ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｉｒｌａ ｈｙｐｅｒ— ｔｅｎｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ，２０１２，１２２（１２）：４３０６—４３１３． ［１５］Ｏｒｆｎａｏｓ ＳＥ，Ｍａｖｒｏｍｍａｔｉ Ｉ，Ｋｏｒｏｖｅｓｉ Ｉ，ｅｔ ａ１．Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉ— ｕｍ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ：ｆｒｏｍ ｂａｓｉｃ ｓｃｉｅｎｃｅ ｔｏ ｔｈｅ ｃｒｉｔｉｃａｌｌｙ ｉｌｌ ［Ｊ】．Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ，２００４，３０（９）：１７０２—１７１４． ［１６］ Ｆｏｇｏ ＡＢ．Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｐｅｏｒｘｉｏｓｍｅ ｐｍｌｉｆｅｒａｔｏｒ・ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇａｍｍａ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｉｎ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ：ｂｅｙｏｎｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ［Ｊ］．Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ，２００８，１７（３）：２８２—２８５． ［１７］ Ｂｉｒｒｅｌｌ ＭＡ，Ｐａｔｅｌ ＨＪ，ＭｃＣｌｕｓｋｉｅ Ｋ，ｅｔ ａ１．ＰＰＡＲ—ｇａｍｍａ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｓａ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ ａｉｒｗａｙ ｎｅｕｔｏｒｐｈｉｌｉａ［Ｊ］．Ｅｕｒ Ｒｅ－ ｓｐｉｒ Ｊ，２００４，２４（１）：１８—２３． ［１８］Ｍａｔｓｕｄａ Ｙ，Ｈｏｓｈｉｋａｗａ Ｙ，Ａｍｅｓｈｉｍａ ｓ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｐｅｒｏｘｉ— ｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ・－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇａｍｍａ ｌｉｇａｎｄｓ ｏｎ ｍｏｎｏｅｒｏｔｌａ・・ ｉｎｅ ｉｎｄｕｃｅｄ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｉｎ ｒａｔｓ［Ｊ］．Ｎｉｈｏｎ Ｋｏｋｙｕｋｉ Ｇａｋｋａｉ Ｚａｓｓｈｉ，２００５，４３（５）：２８３—２８８． ［１９］Ｈａｎｓｍａｎｎ Ｇ，Ｗａｇｎｅｒ ＲＡ，Ｓｃｈｅｌｌｏｎｇ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｉｌａ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｉｓ ｌｉｎｋｅｄ ｔｏ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔｎａｃｅ ａｎｄ ｒｅｖｅｒｓｅｄ ｂｙ ｐｅｒｏｘ－ ｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ—ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇａｍｍａ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕ— ｌａｔｉｏｎ，２００７，１１５（１Ｏ）：１２７５—１２８４． ［２Ｏ］Ｗａｒｄ ＪＥ，Ｇｏｕｌｄ Ｈ，Ｈａｒｒｉｓ Ｔ，ｅｔ ａ１．ＰＰＡＲ ｇａｍｍａ ｌｉｇａｎｄｓ，１５一ｄｅ— ｏｘｙ—ｄｅｈａｌ２，１４一ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｊ２ ａｎｄ ｒｏｓｉ￣ｉｔｓａｏｎｅ ｒｅｕｇｌａｔｅ ｈｕｍａｎ ｃｕｌｔｕｒｅｄ ａｉｒｗａｙ ｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｔｈｒｏｕｇｈ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ［Ｊ］．Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００４，１４１（３）：５１７—５２５． ［２１］ Ｍｉｃｈｅｌａｎｇｅｌｏ ＤＧ，Ｆｅｄｅｒｉｃａ Ｇ，Ｇａｒｙ ＷＨ，Ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＮＦ—ＫＢ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｐｒｏｔｅｃｔｓ ｆｒｏｍ Ｓｉｌｉｃｏｓｉｓ［Ｊ］．ＰｌｏＳ Ｏｎｅ，２００９，４ （５）：ｅ５６８９． 作者简介：章琳，女，１９７７—０４生，硕士，主治医师，Ｅ—ｍａｉｌ： ｚｈｌｗｘｑ＠ｓｉｎａ．ｃｏｌｎ． ［收稿日期：２０１３—０３—０５］
